На территории Российской Федерации каждый год рак легких уносит жизни десятки тысяч человек. Как свидетельствует статистика, рак легких диагностируется намного чаще у мужчин, нежели женщин.
Риск развития заболевания повышен у работников предприятий связанных с вредным производством, курящих.
Рак легких имеет следующую классификацию: центрального легкого, опухоль в бронхах, рак, исходящий из бронхиол и альвеол.
При немелкоклеточном раке легкого наблюдается различная гистологическая структура, которая определяет последующее течение болезни, а также прогнозы заболевания уже непосредственно после лечения.
Принято разделять рак легкого на две большие группы: немелкоклеточный рак легкого и мелкоклеточный. Каждый, из которых имеет свои особенности.
Центральный рак легкого, как правило, обусловлен ранним появлением длительного кашля, а также на него указывают прожилки крови в мокроте. Со временем, может нарастать одышка, обусловленная сужением и перекрытием просвета бронха. Степень выраженности симптомов обусловлена уровнем поражения бронха и компенсаторными возможностями данного человека. В ряде случаев, развиваются сопутствующие воспаления легочной ткани, что сопровождается общими симптомами. У больных на немелкоклеточный рак легкого наблюдается быстрая утомляемость, повышение температуры тела. Что важно, на данном этапе порой достаточно сложно определить наличие раковой опухоли. Так как такие симптомы могут указывать на ОРВИ, воспаление легких и некоторые другие воспалительные процессы, не имеющие ничего общего с онкологией в частности на немелкоклеточный рак легкого.
При периферическом раке легкого (узел в легочной паренхиме) долгое время симптомы отсутствуют.
Даже, если идет речь о больших опухолях, размеры которые составляют около 5-6 см, чаще всего поддаются обнаружению, на первый взгляд у здоровых людей. Такое чаще всего случается во время проведения профилактических осмотров, во время оформления документов, которые необходимы для лечения в санаториях и т.д. Симптомы, конкретно указывающие на немелкоклеточный рак легкого, чаще всего уже очевидны, когда опухоль прорастает в грудную стенку.
Клиническая симптоматика немелкоклеточного рака легкого обычно появляется при прорастании опухоли в бронхи, или его сдавлении. В случаях появления жидкости в плевральной полости или врастания опухоли в грудную стенку возможно появление болей в грудной клетке. Не редко толчком к обследованию является стойкое повышение температуры тела на уровне субфибритьных цифр (37,2-37,5). Следует подчеркнуть, что выше перечисленные симптомы могут встречаться и при не опухолевой патологии легкого и бронхов, а также иметь место при болезнях сердечно-сосудистой системы, аутоиммунных заболеваниях, т.е. трактовка жалоб должна осуществляться врачем с учетом данных осмотра и результатов дополнительного обследования пациента.
Дифференциальный диагноз немелкоклеточного рака легкого проводят с большим числом заболеваний легких, средостения, плевры и грудной стенки: хроническая неспецифическая пневмония, гнойные процессы в легких, туберкулез, доброкачественные опухоли, паразитарные кисты, очаговый пневмосклероз, метастазы опухоли другой локализации.
В результате проведенного обследования устанавливается стадия заболевания согласно Международной классификации злокачественных опухолей TNM.
Хирургическое лечение больных на немелкоклеточный рак легкого имеет относительно благоприятные прогнозы, когда речь идет о 1-2 стадии рака. В данных случаях возможные реальные перспективы полного выздоровления.
В последние десятилетия при I стадии немелкоклеточного рака легкого применяю видеоторакоскопические операции с лечебной целью. Результаты такого варианта хирургического лечения не уступают таковым при открытых операциях. При местно-распространенном процессе проводят комбинированное лечение, одним из компонентов которого является операция. Основными объемами операции принято считать удаление доли (лобэктомия), двух долей (билобэктомия), легкого (пневмонэктомия). Все операции сопровождаются удаленнием лимфатических узлов средостения – расширенная операция. Порой в ходе вмешательства требуется резекция соседних структур и органов – комбинированная операция.
При IV стадии (морфологически подтвержденные метастазы в отдаленных органах; диссеминированное метастатическое поражение плевры со специфическим плевритом) рака легкого хирургическое лечение не является стандартом лечения.
В связи с развитием эндоскопической техники в последние десятилетия осуществляют эндобронхоскопическое лечение раннего рака (0-I стадия) легкого. В определенных ситуациях у больных с запущенными формами рака легкого возможно паллиативное (частичное) эдоскопическое удаление опухоли из бронха с целью восстановления его просвета. Нередко у таких больных выполняют стенктирование бронхиального дерева для дальнейшей симптоматической терапии.
Однако у части больных имеются противопоказания, как оперативному вмешательству, так и к химиолучевому лечению по функциональному статусу (общему состоянию) и сопутствующей сердечно-сосудистой патологии. В подобной ситуации противоопухолевая терапия не проводится, лечение направлено на купирование жалоб больного и является симптоматическим.
Прогноз лечения при немелкоклеточном раке легкого: 5-ти летняя выживаемости больных I стадии после хирургического лечения составляет 60-70%, II стадии после комбинированного лечения немелкоклеточного рака легких – 40-60%, а при III стадии после комбинированного лечения – лишь 5-20%. В любом случае, только лишь оперативное обнаружение и вмешательство со стороны медиков, позволит способствовать развитию болезни как можно менее болезненно.
Опухоли легочной системы занимают лидирующее место среди онкологических заболеваний по количеству летальных исходов. Немелкоклеточный рак легкого подразумевает патогенное образование из эпителиальной ткани легких. Новообразования формируются в результате нарушенной работы и строения ДНК нормальных клеток. Эта патология не отличается специфическими симптомами, поэтому важно заметить изменения, поскольку лечение на ранних этапах имеет наиболее благоприятный прогноз.
Причины возникновения
Нет единственной теории развития немелкоклеточного рака. Выделяют факторы риска, повышающие вероятность возникновения этой патологии:
- генетическая склонность;
- курение;
- онковирусы;
- контакт с аэрогенными канцерогенами;
- облучение радиоактивными волнами;
- работа на вредном предприятии;
- туберкулез легких;
- хронический бронхит;
- аутоиммунные заболевания.
Вернуться к оглавлению
Как проявляется?
К местным симптомам немелкоклеточного рака легких относятся постоянный кашель с выделением мокроты слизистого характера, одышка при незначительном напряжении или в спокойствии, боль в груди и в костях, затрудненное дыхание. При рогрессировании новообразования из легких выделяется гнойная или кровяная мокрота, что со временем увеличивается в количестве. Если пациент курит или страдает хроническим бронхитом, он может не заподозрить нарушения, что негативно отображается на дальнейшей диагностике и лечении. Поэтому нужно тщательно следить за выделяемым экссудатом.
Развитие онкологического процесса приводит к повышению температуры, которая сопровождается лихорадкой и ознобом.
Больной ощущает слабость, недомогание, снижение мышечной силы. Периодически повышается температура тела, возникает лихорадка и озноб. Опухоль приводит к интоксикации организма, поэтому наблюдается быстрая потеря массы тела вплоть до кахексии, отсутствие аппетита, депрессия, апатическое состояние. Кожа больного становится патологически бледной, лицо отечное.
При метастазировании рака присоединяются симптомы поражения лимфатических узлов, печени, костной системы.
Этапы развития
Новообразование легкого за период течения проходит несколько стадий:
- 1 — немелкоклеточный рак имеет вид узла, поражает 1 участок легкого, не распространяется за грани первичного очага.
- 2 — опухоль увеличивается в размере, занимает несколько долей в легких, метастазирует в регионарные лимфоузлы на стороне поражения.
- 3 — бронхогенная карцинома становится более агрессивной, рост и размножение атипических клеток не контролируемое, метастазы определяются в отдаленных лимфоузлах.
- 4 стадия — опухоль низкодифференцированная, инфильтрирует соседние ткани и другое легкое, отдает множественные метастазы в органы и системы.
Вернуться к оглавлению
Диагностические мероприятия
Немелкоклеточный рак легкого требует следующего лабораторного исследования:
- Общий анализ крови — показывает снижение показателей гемоглобина и эритроцитов, высокое СОЭ.
- Биохимическое обследование крови — указывает на признаки интоксикации организма: гипопротеинемию, увеличение уровня С-реактивного белка.
- Анализ мокроты — свидетельствует о наличии большого количества слизи, крови, детритных частиц. На 3—4 стадиях можно обнаружить опухолевые элементы.
Вернуться к оглавлению
- Рентген органов грудной клетки — первая процедура, что нужна провести при подозрении на немелкоклеточный или другой вид рака. На рентгенограмме определяется локализация опухоли, количество пораженных участков, степень поражения корня легких и плевры.
- МРТ и КТ — методики, с помощью которых можно послойно изучить измененный орган. Результаты показывают все физические характеристики рака, глубину инфильтрации в легочную ткань, особенности кровеносной сети новообразования. Благодаря дагностике, определяются все очаги метастаз.
- Биопсия образования. Используется аспирационный тонкоигольный метод. Из ракового очага берется материал, который отправляют на микробиологическое обследование. Нужно для определения степени атипичности клеток, их вида, этапа развития и злокачественности процесса.
- Бронхоскопия — визуальный осмотр дыхательной трубки. Используется при поражении других структур легких и значительном прорастании немелкоклеточного рака.
Вернуться к оглавлению
Какое лечение?
Цитостатические препараты назначаются курсами на протяжении 3—4 недель. Это агрессивное влияние на злокачественные клетки основано на уничтожении их генетического материала. Лечение средствами применяют в предоперационном периоде для остановки роста и размножения атипических клеток. На послеоперационном этапе цитостатики назначают для предотвращения рецидива.
Облучение на 1—2 степени применяется с целью уменьшения опухоли в объеме и уничтожения метастазов в лимфоузлах. На поздних этапах радиоактивные волны применяются в качестве паллиативной помощи или невозможности провести операцию. Применяют дистанционный метод — введение лучей извне, и брахитерапию — волны попадают в патогенный очаг контактным путем.
Удаление немелкоклеточного рака обязательно и выполняется на всех этапах его развития при согласии пациента. Объем операции определяется в каждом индивидуальном случае и зависит от глубины поражения легких. Выполняют лобэктомию — иссечение новообразования в границах доли, пневмонэктомию — удаление целого легкого при значительной инфильтрации. Если есть метастазы в лимфатических узлах, от них также избавляются.
Для результативности от лечения все способы терапии нужно использовать комплексно.
Каков прогноз?
Выявить опухоль на 1 стадии удается лишь в 30% случаев. Шансы на выздоровление более высоки у больных, диагноз которым поставлен на ранних этапах, до инфильтрации и метастазирования. Выживаемость пациентов с 3—4 стадией составляет менее 20 процентов. При адекватной терапии можно излечить зболевание. Если рак распространился, прогноз на выздоровление и жизнь негативный — в 90% случаев человек умирает.
Распространенность опухоли и возможность ее хирургического удаления являются определяющими условиями успешного лечения больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ).
На момент установления диагноза всех пациентов НМРЛ можно условно разделить на 3 группы, что отражает распространенность заболевания и подходы к лечению.
Первая группа — это операбельные больные с I и II стадиями.
Они имеют наилучший прогноз, зависящий от биологических особенностей опухоли и других факторов. Больные с операбельной опухолью, но имеющие противопоказания к операции, могут быть подвергнуты консервативному лечению.
Вторая группа (10-15 %) включает больных либо с местно-распространенным процессом (Т3-4), либо с метастазами в регионарные лимфоузлы (N2-3). Большая часть больных в этой группе обычно получает консервативное лечение (лучевую или химиолучевую терапию), лишь немногие больные с Т3 или N2 могут эффективно лечиться хирургическим методом.
Третья группа больных (примерно 50 %) имеет клинически определяемые отдаленные метастазы (M1) при постановке диагноза. Они могут получать химиотерапию (XT) или лучевую терапию (ЛТ) для облегчения симптомов болезни.
Кроме того, более чем у половины пациентов после радикально выполненных операций возникают либо местный рецидив, либо отдаленные метастазы, а это значит, что 75 % всех больных НМРЛ являются потенциальными кандидатами для проведения консервативной терапии на различных этапах лечения.
Системная XT может вызывать регрессию опухоли и симптоматический эффект у части больных с распространенным немелкоклеточным раком легкого. Местное воздействие на первичную опухоль может быть осуществлено при использовании ЛТ, однако излечить таким образом можно только отдельных больных.
Определение стадии заболевания чрезвычайно важно для прогноза и выбора лечебной тактики. Стадия устанавливается на основании клинических (осмотр, рентгенологическое и лабораторное обследование) и морфологических (гистология/цитология биоптатов, полученных при бронхоскопии, биопсии лимфоузлов, трансторакальной пункции, торакоскопии, медиастиноскопии) методов.
Анализ стадирования 1400 больных, подвергнутых операции, показал, что клиническая стадия, установленная на основании рентгенологических методов, была правильно оценена по Т у 78 % больных и по N — у 47 % больных. Ошибки по занижению и завышению стадий были одинаково часты.
Чувствительность и специфичность КТ (по данным Radiology Diagnostic Oncology Group) составляет 52 и 69 % соответственно. Магнитно-резонансная томография (МРТ) не улучшает правильность стадирования. Предварительная оценка позитронно-эмиссионной томографии дает основания предположить, что комбинация компьютерной томографии (КТ) и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) может улучшить объективность стадирования.
Помимо метастазов в надпочечники, при НМРЛ часто поражаются печень, кости, головной мозг. Иногда это выявляется при физикальном обследовании. В связи с этим, по нашему мнению, целесообразно при первом обращении больного с НМРЛ проведение полного обследования, включающего скенирование скелета, неврологическое обследование, КТ головного мозга.
Клинические аспекты лечения немелкоклеточного рака легкого
Больные с клинической стадией IIIА (N2) имеют 5-летнюю выживаемость от 10 до 15 %.
Однако при массивном поражении медиастинальных лимфоузлов этот показатель снижается до 2-5 %. В зависимости от клинических обстоятельств основными методами лечения больных с IIIА-стадией являются ЛТ, XT, хирургия и комбинация этих методов.
Хотя большинство больных не достигают полной ремиссии на лучевую терапию, она обеспечивает воспроизводимое долговременное улучшение выживаемости у 5-10 % пациентов при использовании стандартных доз и значительное симптоматическое улучшение.
Поскольку долгосрочный прогноз у больных с IIIА-стадией в целом плохой, следует включать их в клинические исследования, изучающие режимы с различным фракционированием, эндобронхиальную лазеротерапию, брахитерапию, сочетание этих методов, что может привести к улучшению результатов лечения.
Например, в одном проспективном рандомизированном исследовании было показано улучшение общей выживаемости при проведении ЛТ по три фракции в день по сравнению с одной фракцией.
Добавление современных платиносодержащих режимов химиотерапии к ЛТ улучшает выживаемость больных. Метаанализ 11 клинических исследований продемонстрировал снижение риска смерти на 10 % у больных, получавших цисплатинсодержащие режимы + ЛТ, по сравнению с применением одной лучевой терапии. Оптимальная последовательность методов, фракционирование ЛТ и химиотерапевтические режимы продолжают изучаться.
Эффективным является проведение неоадъювантной XT. В 2 исследованиях медиана выживаемости больных, получавших XT, оказалась в 3 раза больше, чем у больных после одной операции. В работе Vansteenkiste проведение неоадъювантной химиотерапии позволило улучшить 2-летнюю выживаемость на 20 % и 5-летнюю — на 6 %.
В таблице 2 представлены современные режимы комбинированной неоадъювантной XT, опубликованные в материалах ASCO-2002.
Таблица 2. Современные режимы неоадъювантной химиотерапии при немелкоклеточным раком легкого III стадии 
Современные режимы комбинированной неоадъювантной XT показали хорошие результаты и удовлетворительную переносимость.
Еще один лечебный подход, активно изучаемый в настоящее время, — это неоадъювантная химиолучевая терапия с использованием современных цитостатиков, которые по предварительной оценке оказались высокоэффективными и хорошо переносимыми.
Большинство ретроспективных исследований подтверждают, что послеоперационная ЛТ уменьшает частоту местных рецидивов, однако остается спорным, улучшает ли это общую выживаемость. Мета-анализ 9 рандомизированных исследований, сравнивавших результаты операции и лучевой терапии и одной операции, не показал различий в выживаемости у больных с N2.
В исследовании, сравнивавшем послеоперационную ЛТ (одну) и ее сочетание с одновременной химиотерапией цисплатин + этопозид, преимуществ последней не выявило.
В настоящее время профилактическая химиотерапия не может быть рекомендована как стандартный метод лечения и находится в процессе изучения.
Стандартным подходом к лечению больных с неоперабельной IIIВ-стадией, при хорошем их состоянии, является химиолучевая терапия. Однако больным со злокачественным плевритом редко проводится лучевая терапия, и их лечение подобно лечению больных с IV стадией.
Многочисленные рандомизированные исследования показали преимущества по выживаемости у больных с нерезектабельной IIIВ-стадией при одновременной цисплатинсодержащей XT и ЛТ по сравнению с одной лучевой терапией. Ослабленные больные с IIIВ-стадией являются кандидатами для паллиативной лучевой терапии.
Основными вопросами, которые обсуждаются в настоящее время, являются выбор оптимальной последовательности XT и ЛТ, оптимального режима химиотерапии и конкретных цитостатиков с учетом их радиосенсибилизирующих свойств.
Результаты II фазы клинического исследования LAMP (Locally Advanced Multimodality Protocol) дали некоторую информацию по этим вопросам.
В исследование было включено 276 больных, рандомизированных на 3 группы:
1. Паклитаксел + карбоплатин х 2 цикла, затем ЛТ в дозе 63 Гр. MB1 — 12,5 мес.
2. Паклитаксел + карбоплатин х 2 цикла, затем паклитаксел + карбоплатин в еженедельном режиме + лучевая терапия в течение 7 нед, 63 Гр. Медиана выживаемости (MB) — 11 мес.
3. Паклитаксел + карбоплатин + ЛТ в течение 7 нед, 63 Гр, затем паклитаксел + карбоплатин х 2 цикла. MB — 16,1 мес.
Медиана выживаемости в 3 рукавах этого исследования сравнивалась с медианой выживаемости 14,5 мес, продемонстрированной при последовательной химиолучевой терапии в исследовании RTOG-8808. Анализ показал отсутствие улучшения выживаемости у больных в 1-й, 2-й группах по сравнению с историческим контролем. Наилучший терапевтический эффект был получен в 3-й группе.
Лечение оказалось хорошо переносимым. Несмотря на частые эзофагиты в группе 3, 67 % больных закончили химиолучевую терапию и 75 % — консолидирующую XT.
Два исследования по III фазе показали преимущество одновременной химиолучевой терапии, что отразилось на выживаемости. Исследование Furuze продемонстрировало улучшение непосредственной эффективности и выживаемости у больных, получавших одновременное химиолучевое лечение (общий эффект — 84 против 66 %, р=0,0002; MB — 16,5 против 13,3 мес, р=0,03998).
Кроме того, были выше показатели 5-летней выживаемости. II фаза SWOG-9504 также показала преимущество совместной химиолучевой терапии в комбинации с консолидирующей химиотерапией. Однако проведение одновременной химиолучевой терапии может привести к усилению токсичности.
В рамках I-II фазы определены некоторые комбинации, активные при НМРЛ, которые могут назначаться неоперабельным больным с III стадией. Широко изучался режим паклитаксел + карбоплатин в сочетании с ЛТ, демонстрируя общий эффект 50-79 % и MB — 14-26 мес при хорошей общей переносимости.
По мнению некоторых исследователей, назначение индукционной химиотерапии перед химиолучевой терапией может ухудшать переносимость последней, что может привести к ухудшению отдаленных результатов. Целесообразность проведения консолидирующей XT после химиолучевого лечения остается в настоящее время предметом изучения.
Таким образом, сочетанная химиолучевая терапия — стандартный метод лечения больных с неоперабельной III стадией НМРЛ, а также для больных с любой стадией, которые не могут быть оперированы по медицинским причинам. Лечение может меняться в зависимости от индивидуальных особенностей пациента.
Для ослабленных (PS>2) и пожилых полные дозы сочетанной химиолучевой терапии могут оказаться токсичными. Возможно, новые менее токсичные режимы, включая расщепленный курс лучевой терапии, могут стать приемлемыми для лечения этой категории больных. На сегодняшний день мало исследований, изучающих этот вопрос.
Доказано, что использование системной паллиативной химиотерапии у больных с неоперабельной IIIВ и IV стадиями НМРЛ дает улучшение выживаемости по сравнению с оптимальной поддерживающей химиотерапией (симптоматическим лечением).
Мета-анализ показал, что применение цисплатинсодержащих режимов улучшает 1-летнюю выживаемость на 10 %. Кроме того, у 65 % больных, отмечено симптоматическое улучшение. Часто пациенты с распространенным опухолевым процессом имеют серьезные сопутствующие заболевания, ухудшающие их состояние, что осложняет проведение агрессивной XT. Появление в последние годы новых, более эффективных и хорошо переносимых препаратов расширяет контингент больных, подлежащих лекарственному лечению.
Выбор метода лечения основывается на анализе прогностических факторов. Наиболее важными являются общее состояние больного (Performance Status — PS), возраст и потеря веса. В многочисленных исследованиях было показано, что больные в хорошем общем состоянии имеют больше шансов достичь объективного ответа на химиотерапию и добиться лучшей выживаемости, а также меньшую вероятность развития серьезных осложнений.
По данным SWOG, 1 -летняя выживаемость пациентов с PS=0-1 составила 20 % по сравнению с 9 % для пациентов с PS=2-4. Ретроспективный анализ 5 клинических исследований ECOG (1960 больных) также подтвердил, что PS достоверно влияет на медиану выживаемости.
Следует также учитывать пол, локализацию и количество метастатических очагов, уровень гемоглобина и ЛДГ, число лейкоцитов. Что касается выбора препаратов, то в настоящее время предпочтение отдается платиносодержащим комбинациям, хотя в некоторых исследованиях показана сопоставимая эффективность неплатиновых и платиносодержащих режимов.
Мупьтицентровые рандомизированные исследования показали преимущество платиносодержащих режимов с включением новых препаратов, таких как паклитаксел, таксотер, гемзар, винорелбин, иринотекан, по сравнению со стандартной комбинацией этопозид + цисплатин.
Сравнение в проспективном рандомизированном исследовании 4 наиболее часто используемых в настоящее время режимов: цисплатин + паклитаксел, гемзар + цисплатин, таксотер + цисплатин, карбоплатин + паклитаксел — не выявило достоверных различий в эффективности и выживаемости.
В другом мультицентровом рандомизированном исследовании (ТАХ-326) сравнивались 3 режима: таксотер + цисплатин, таксотер + карбоплатин и винорелбин + цисплатин.
Выживаемость в группе больных, получавших комбинацию таксотер + цисплатин, оказалась достоверно выше, чем в группах, леченных навельбином и цисплатином. Качество жизни больных, получавших таксотерсодержащие режимы, также оценено как более высокое.
Химиотерапию у больных с распространенным НМРЛ следует начинать как можно раньше. Длительность ее зависит от результатов лечения и переносимости. Согласно практическим рекомендациям ASCO (1997 г.), для лечения неоперабельных больных НМРЛ не следует проводить более 8 курсов XT.
Больные в хорошем состоянии, обладающие первичной резистентностью к 1-й линии химиотерапии, могут достичь частичной регрессии при проведении 2-й линии. Большие шансы на успешное лечение имеют пациенты, у которых отмечалось объективное улучшение и длительный период до прогрессирования.
Перспективным направлением в лечении распространенного НМРЛ является изучение принципиально новых препаратов, воздействующих на молекулярные мишени (ингибиторы эпидермального фактора роста, антисенсы, ингибиторы ангиогенеза и др.).
В.A. Горбунова, А.Ф. Маренич, 3.П. Михина, О.В. Извекова