Egfr мутация при раке легкого

Роль рецептора EGFR и мутаций гена EGFR в патогенезе немелкоклеточного рака легкого

Многочисленные биологические исследования выявили повышенную активность рецептора EGFR и каскада, запускающегося при активации этого рецептора, у больных немелкоклеточным раком легкого.

Что такое EGFR?

• EGFR – трансмембранный рецептор, активирующийся при связывании с эпидермальным фактором роста, трансформирующим фактором роста-α, амфирегулином.
• При активации EGFR внутри клетки запускается каскад биохимических реакций, приводящих к повышению пролиферации малигнизированных (опухолевых) клеток, росту опухоли, стимуляции процессов инвазии, патологического ангиогенеза и метастазирования.
• Рецептор EGFR кодируется геном EGFR.

В ряде опухолей обнаруживаются аномальные рецепторы эпидермального фактора роста, что обусловлено наличием мутации в соответствующем гене. В клетках с мутацией происходит активация сигнального пути EGFR, что, в свою очередь, инициирует процессы злокачественной трансформации в большинстве опухолей. Сигнальные пути контролируют процессы пролиферации, апоптоза – одного из механизмов клеточной гибели, утраты способности клеток к дифференцировке, процессы ангиогенеза и метастазирования.

Зачем определять статус мутации гена EGFR?

Тест на мутацию гена EGFR предназначен для отбора больных местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого на терапию низкомолекулярными ингибиторами EGFR (ингибиторами тирозинкиназы).

Наличие мутаций гена EGFR позволяет выделить группу пациентов с наибольшей вероятностью выраженного ответа на терапию ингибиторами тирозинкиназы (гефитиниб).

Известны активирующие мутации гена EGFR, связанные с чувствительностью либо устойчивостью к ингибиторам тирозинкиназы. Подавляющее большинство мутаций, связанных с чувствительностью (

90%), – это делеции в 19 экзоне (Del19) или замена L858R в 21 экзоне. Опухоли с мутациями Del19 или L858R наиболее чувствительны к терапии ингибиторами тирозинкиназы EGFR. Прочие мутации, связанные с чувствительностью (G719X, L861Q, S768I и некоторые другие), составляют в сумме

5% мутантных случаев.

Инсерции 20 экзона связаны с устойчивостью к ингибиторам тирозинкиназы и составляют

3% опухолей с мутациями. Еще одна мутация, связанная с устойчивостью, – T790M. Частота выявления этой мутации после проведения химиотерапии ингибиторами тирозинкиназы составляет примерно 50%, однако в 1-3% случаев мутация может возникать de novo. Мутация T790M в гене EGFR является наиболее частой причиной возникновения резистентности к проводимой таргетной терапии. Своевременное выявление этой мутации позволяет выяснить причину резистентности и принять решение о смене терапии у пациента. Поэтому для назначения эффективной таргетной терапии всем больным немелкоклеточным раком легкого необходим анализ как на наличие мутаций чувствительности, так и на наличие/отсутствие мутаций устойчивости к ингибиторам тирозинкиназы.

Определение статуса мутации гена EGFR и персонализированный подход к выбору терапии, основанный на результатах молекулярно-генетического тестирования, позволят сделать лечение немелкоклеточного рака легкого более эффективным и приблизиться к международным тенденциям клинической практики.

О Программе тестирования мутаций гена EGFR у пациентов с немелкоклеточным раком легкого

• Тестирование в рамках Программы проводится на всей территории страны.
• Отправка материала и тестирование проводится бесплатно для врачей и пациентов.

Каким пациентам необходимо молекулярно-генетическое тестирование на наличие мутации гена EGFR?

Пациентам с распространенным (местно-распространенным или метастатическим) немелкоклеточным раком лёгкого (в частности: аденокарцинома легкого, крупноклеточный рак, плоскоклеточный и аденоплоскоклеточный рак и др.).

1. Reck M, Clint L. Lung Cancer. 2009 Jan; 63(1): 1-9.
2. Lynch T, Bell DW. Sordella Retal. N Engl J Med. 2004 May 20; 350(21): 2129-3.
3. Herbst RS, Hyemach JV, Lippman SM. N Engl J Med. 2008 Sep 25; 359(13): 1367-80.
4. Gazdar AF, Shigematsu H, Herz J, Minna JD. Trends Mol Med. 2004 Oct; 10(10): 481-6.
5. Mok T, et al. N Engl J Med 2009; 361: 947-957.
6. Han J, et al. J Clin Oncol 2012; 30: 1122-1228.
7. Maemondo M, et al. N Engl J Med 2010; 362: 2380-2388.
8. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2010; 11: 121-128.
9. Zhou C et al. Lancet Oncol 2011; 12: 735-742.
10. Rosell R, et al. Lancet Oncol 2012; 13: 239-246.
11. Gridelli C, et al. J Clinical Oncol 2012; 30: 3002-3011.
12. Wu Y, et al. Lancet Oncol 2014; 15: 213-222.
13. Sequist L, et al. J Clin Oncol 2013; 31: 3327-3334.
14. Haratani K, Hayashi H, Tanaka T, et al. Ann Oncol 2017; 28(7): 1532-1539.

 Войти
в базу данных

Для того, чтобы отправить материал на диагностику, вы должны быть зарегистрированным пользователем. Если у вас уже есть логин и пароль, то повторная регистрация не требуется.

Если вы новый пользователь, пожалуйста, пройдите процедуру регистрации.

Когда в 1962 году американский ученый обнаружил в экстракте слюнной железы мышей сложное вещество, эпидермальный фактор роста (EGF), состоящий из более чем пяти десятков аминокислот, он и не представлял, что сделал первый шаг к большому открытию, которому будет суждено изменить представление о раке легкого. Но лишь в начале XXI века станет достоверно известно, что мутации рецептора, с которым связывается EGF, могут становиться отправной точкой в развитии одной из самых агрессивных опухолей – рака легкого.

Что такое эпидермальный фактор роста?

Следует отметить, что EGF – белок, необходимый нашему организму. Так, находящийся в слюнных железах эпидермальный фактор роста обеспечивает нормальный рост эпителия пищевода и желудка. Кроме того, EGF содержится в плазме крови, моче, молоке.

Свою работу EGF выполняет, связываясь с рецептором эпидермального фактора роста, EGFR, расположенным на поверхности клеток. Это приводит к активации ферментов тирозинкиназ, которые и передают сигнал о необходимости активной деятельности. В результате происходят несколько последовательных процессов, в том числе увеличение скорости выработки белков и синтез молекулы, которая обеспечивает хранение и реализацию программы развития живых организмов, ДНК. Итогом этого и становится деление клеток.

В 90-х годах прошлого века стала очевидна роль рецептора эпидермального фактора роста как онкогена, играющего одну из ведущих ролей в развитии ряда злокачественных заболеваний.

Эпидермальный фактор роста и рак

В конце XX века было проведено несколько исследований, подтверждающих значение EGF в развитии злокачественных заболеваний. В 1990 году американские ученые доказали, что блокирование связывания эпидермального фактора роста с рецепторами и, как следствие, предотвращение активации фермента тирозинкиназы останавливает рост злокачественных клеток [1].

Есть ли у вас мутация эпидермального фактора роста?

Показательные результаты, отражающие распределение мутаций эпидермального фактора роста среди россиян, были получены в одном крупном отечественном исследовании, в котором были изучены данные более 10 тысяч больных раком легкого [2]. Они показали, что мутации EGFR обнаруживались:

• У 20,2% больных аденокарциномой, 4,2% больных плоскоклеточным раком и 6,7% больных крупноклеточной карциномой легкого
• У 38,2% некурящих женщин и только у 15,5% некурящих мужчин
• У 22% курящих женщин и 6,2% курящих мужчин

Результаты зарубежного исследования, в котором участвовали более 2000 больных аденокарциномой легкого [3], показали, что мутация EGFR была выявлена:

• У 15% больных, которые курили в прошлом
• 6% больных, куривших в настоящем
• 52% больных, которые никогда не курили

Эти данные подтверждают: мутации рецептора эпидермального фактора роста могут быть обнаружены и у тех, кто не представляет жизни без сигареты, просто гораздо реже, чем у приверженцев здорового образа жизни.

Если у вас обнаружена мутация EGFR

Еще каких-то десять лет назад у половины больных раком легкого было гораздо меньше шансов успешно бороться с опухолью. Однако сегодня стали доступны препараты, которые позволили в корне изменить эту ситуацию. Речь идет о таргетной терапии, которая стала доступной в последнее десятилетие.

Наличие мутации эпидермального фактора роста, подтвержденное результатами молекулярно-генетического исследования, предоставляет онкологам возможность ввести в схему лечения таргетные препараты. Создание таргетных лекарственных средств для лечения рака легкого стало прорывом в современной онкологии.

Таргетная терапия рака позволяет значительно отдалить его прогрессирование, в том числе и по сравнению со стандартной химиотерапией. Это – значимое преимущество таргетных лекарств.

Способность таргетных препаратов (ингибиторов тирозинкиназы EGFR) продлевать время до прогрессирования опухоли была доказана в крупном анализе, изучающем результаты 23 исследований, в которых участвовало более 14 тысяч больных немелкоклеточным раком легкого с мутацией рецептора эпидермального фактора роста [6].

Важно отметить, что при наличии мутации EGFR лечение рака, как правило, не исчерпывается только таргетными препаратами. Вы должны быть готовым к сложной, длительной и комплексной терапии, в том числе оперативному вмешательству, лучевой терапии и др.

Если у вас не обнаружена мутация EGFR

1. Divgi C.R., et al. Phase I and Imaging Trial of Indium 111-Labeled Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibody 225 in Patients With Squamous Cell Lung Carcinoma. JNCI J. Natl. Cancer Inst. Oxford University Press, 1991. Vol.83, №2, P. 97-104.
2. Imyanitov E.N., et al. Distribution of EGFR Mutations in 10,607 Russian Patients with Lung Cancer. Mol. Diagn. Ther. Springer International Publishing, 2016. Vol.20, №4, P. 40-406.
3. D’Angelo S.P., et al. Incidence of EGFR exon 19 deletions and L858R in tumor specimens from men and cigarette smokers with lung adenocarcinomas. J. Clin. Oncol. American Society of Clinical Oncology , 2011. Vol.29, №15, P. 2066-2070.
4. Sharma S.V., et al. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. Nat. Rev. Cancer. 2007. Vol.7, №3, P. 169-181.
5. Lynch T.J., et al. Activating Mutations in the Epidermal Growth Factor Receptor Underlying Responsiveness of Non-Small-Cell Lung Cancer to Gefitinib. N. Engl. J. Med. Massachusetts Medical Society, 2004. Vol.350, №21, P. 2129-2139.
6. Lee C.K., et al. Impact of EGFR Inhibitor in Non-Small Cell Lung Cancer on Progression-Free and Overall Survival: A Meta-Analysis. JNCI J. Natl. Cancer Inst. Oxford University Press, 2013. Vol.105, №9, P. 595-605.

При копировании материалов
ссылка на сайт обязательна.

Мутация EGFR
Эта мутация встречается преимущественно у некурящих людей. Обнаружение такой мутации на поздних стадиях рака представляет собой обнадеживающий признак, поскольку предполагает восприимчивость к лечению ингибиторами тирозинкиназы (препараты эрлотиниб и гефитиниб).

Транслокации ALK
По данным исследований, эта мутация при раке легкого более характерна у молодых и некурящих пациентов. Её обнаружение говорит о чувствительности к кризотинибу.

Мутация KRAS
Обычно данная мутация при лаке легкого встречается у курильщиков. Особой роли для прогноза не играет. При анализе статистических данных указано – встречались и случаи ухудшения состояния, и улучшения, что не позволяет сделать однозначный вывод о её влиянии.

Транслокация ROS1
Эта мутация, подобно транслокации ALK, преимущественно встречается у молодых, некурящих пациентов. В ходе клинических испытаний установлена высокая чувствительность таких опухолей к лечению кризотинибом, сейчас ведутся исследования препаратов нового поколения.

Мутация HER2
Обычно изменения представлены точечными мутациями. Опухолевые клетки в своей жизнедеятельности не зависят критическим образом от этой мутации, однако по результатам новых испытаний выявлен частичный положительный эффект у пациентов с комбинированным лечением посредством трастузумаба и цитостатических средств.

Мутация BRAF
Некоторые больные с мутациями этого гена (вариант V600E) поддаются лечению дабрафенибом, ингибитора белка B-RAF, кодируемого геном BRAF.

Мутация МЕТ
Ген МЕТ кодирует тирозинкиназный рецептор фактора роста гепатоцитов. Встречается увеличение числа копий этого гена (амплификация), при этом сам ген редко подвергается мутациям, и их роль изучена недостаточно.

Амплификация FGFR1
С данной амплификацией сталкиваются 13-26% пациентов с плоскоклеточным раком легких. Обычно распространена среди курящих пациентов, на практике предполагает неблагоприятный прогноз. Однако ведется соответствующая работа по разработке препаратов, направленных на это нарушение.

Основные принципы диагностики мутаций рака легкого

Чтобы точно диагностировать рак легких, предусмотрена бронхоскопия с забором биоптата для проведения цитологического и гистологического исследований. После того как из лаборатории поступит заключение о наличии мутации и выявленном типе мутации, будет составляться подходящая тактика медикаментозного лечения, назначаются соответствующие биологические препараты.

Биологическая терапия при злокачественных опухолях легких

Каждая программа терапии индивидуальна. Биологическая терапия предполагает работу с двумя типами лекарств, которые различаются по принципу воздействия на опухоль, но направлены на одинаковый окончательный эффект. Их цель – блокирование мутации клеток на молекулярном уровне, без вредного последствия для здоровых клеток.

За счет стабильного целевого действия исключительно на клетки опухоли удается приостановить рост злокачественных клеток уже спустя несколько недель. Чтобы поддержать достигнутый эффект, требуется продолжение курса приема препаратов. Лечение с помощью препаратов практически не сопровождается побочными эффектами. Но постепенно возникает невосприимчивость клеток к действующим компонентам лекарств, поэтому нужно корректировать лечение по мере необходимости.

Различия в лечении мутаций рака легкого

На долю мутации гена EFGR приходятся порядка 15% всех случаев. В таком случае для лечения может использоваться один из ингибиторов EGFR: эрлотиниб (Тарцева) или гефитиниб (Иресса); созданы и более активные препараты нового поколения. Данные лекарства обычно не вызывают тяжелых побочных эффектов, выпущены в форме капсул либо таблеток.

Транслокация генов ALK/EML4, на долю которой приходятся 4-7% всех случаев, предполагает назначение кризотиниба (Ксалкори); разрабатываются его более активные аналоги.

При опухолевом ангиогенезе для его подавления предполагается терапия с препаратом бевацизумаб (Авастин). Назначается препарат вместе с химиотерапией, значительно повышая эффективность данного лечения.