Таргетная терапия при раке легкого 4 стадии

– Елена Владимировна, с чем, на Ваш взгляд, связан прорыв в лекарственном лечении немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) в последнее время?

– Является ли для Вас иммунотерапия революцией?

– Конечно, да, это настоящая революция в онкологии. Началом иммунотерапии злокачественных опухолей можно считать применение в 1890 г. токсина Colley на основе инфекционного возбудителя Erysipelothrix rhusiopathiae. Этот токсин индуцировал регрессию опухоли у некоторых пациентов, однако отсутствие теоретической базы в сочетании с непредсказуемостью результатов поставили крест на данном направлении. Прошло целых 100 лет непрерывных иммунологических исследований, важных теоретических открытий и, к сожалению, достаточно скромных практических результатов, пока в 1992 г. японский исследователь Ishida Yasumasa не открыл рецептор PD-1. После расшифровки роли этого рецептора в блокаде механизма распознавания и уничтожения опухолевой клетки иммунной системой в 2000 году Tasuku Honjo синтезировал МКА к PD-1. Наверное, именно это событие открыло новую эру иммунотерапии злокачественных опухолей, и в настоящее время анти-PD1 и анти-PD-L1 МКА используются при различных нозологиях и в различных клинических ситуациях/линиях терапии. Особенно впечатляющие результаты были достигнуты при распространенном НМРЛ с прогрессированием после предшествующей химиотерапии, а также в 1-й линии лечения у больных с высокой экспрессией PD-L1. Кроме того, получены первые данные о высокой эффективности иммуноонкологических препаратов в качестве консолидирующего лечения местно-распространенного нерезектабельного НМРЛ III стадии после завершения курса химиолучевой терапии (это первый успех консолидирующей стратегии за 20 лет исследований).

– Традиционно считается, что в нашей стране преобладает заболеваемость плоскоклеточным раком легкого. Эффективность иммунотерапии в этой группе такая же, как у пациентов с аденокарциномой?

– Данных по частоте различных гистологических типов НМРЛ в России очень немного. Существует анализ исследования EPICLIN Lung, в котором было показано, что более половины (54%) пациентов с НМРЛ – это плоскоклеточный вариант. Плоскоклеточный НМРЛ чаще развивается у курильщиков и характеризуется более агрессивным течением и худшим ответом на терапию по сравнению с аденокарциномой. В эпидемиологическом исследовании было показано, что двухлетняя общая выживаемость при аденокарциноме составляет 9,9%, а при плоскоклеточном раке – 7,2%. Кроме того, при плоскоклеточном варианте очень редко наблюдаются драйверные мутации (менее 10%), позволяющие назначить эффективную таргетную терапию. До появления иммунотерапии у этой группы пациентов не существовало эффективных опций лечения, особенно во второй линии.

Необходимо отметить, что в исследованиях по оценке эффективности иммунотерапии на смешанной когорте больных НМРЛ большую часть случаев составляли пациенты с неплоскоклеточным НМРЛ (то есть с аденокарциномой). Сравнение иммунотерапии и химиотерапии доцетакселом во второй линии лечения только плоскоклеточного НМРЛ было проведено в исследовании CheckMate 017. Показаны существенные преимущества иммунотерапии по сравнению с химиотерапией как по продолжительности жизни больных: однолетняя общая выживаемость составила 42% против 24%, двухлетняя – 23% против 8% соответственно, так и по частоте и длительности объективного ответа.

Очень важно, что экспрессия PD-L1 на опухолевых клетках не влияет на эффективность иммунотерапии при плоскоклеточном НМРЛ. Так, в исследовании CheckMate 017 (только плоскоклеточный НМРЛ) однолетняя общая выживаемость при экспрессии PD-L1 ≤1% и ≥1% составила 43% и 44% соответственно. Аналогичные цифры однолетней общей выживаемости были получены в подгруппах с более высоким уровнем экспрессии PD-L1 (≥5 – 45%, ≥10 – 47% соответственно). В отличие от плоскоклеточного гистологического подтипа, при неплоскоклеточном НМРЛ по данным подгрупповых анализов отмечена тенденция к увеличению показателей выживаемости на иммунотерапии с увеличением уровня экспрессии PD-L1.

Прямые сравнительные исследования эффективности иммунотерапии при различных гистологических подтипах НМРЛ не проводились (да и необходимости в этом нет). Если провести непрямое сравнение отдаленных результатов применения иммунотерапии во второй линии лечения НМРЛ, то можно отметить отсутствие серьезных различий в выживаемости: так, по данным исследований CheckMate 017 (плоскоклеточный подтип) и CheckMate 057 (неплоскоклеточный подтип), 2-летняя общая выживаемость составила 23% и 29% соответственно (эти результаты были доложены на ESMO 2016). Кроме того, по более ранним программам доложены уже 5-летние данные по общей выживаемости при проведении иммунотерапии в качестве 2-й линии лечения НМРЛ (исследование CA209-003): для плоскоклеточного НМРЛ 5-летняя общая выживаемость составила 16% (при историческом контроле 4%), для неплоскоклеточного НМРЛ – 15%.

– Таргетная терапия применяется уже более 10 лет у больных НМРЛ. Какие есть новости в этой области и перспективы развития данного метода?

– Таргетная терапия остается основой лечения данной категории пациентов, так как она увеличивает выживаемость, обеспечивает очень высокую частоту объективного ответа и характеризуется быстротой наступления регрессий, что очень важно при симптомном течении заболевания и большой распространенности опухолевого процесса. Что касается иммунотерапии, то по данным подгрупповых анализов и мета-анализа рандомизированных клинических исследований иммунотерапия не имеет преимуществ перед химиотерапией у больных с драйверными мутациями.

К сожалению, у большинства пациентов с наличием активирующих мутаций в гене EGFR медиана выживаемости без прогрессирования на фоне терапии ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) EGFR 1 и 2 поколения составляет около 1 года (от 8 до 13,6 мес.). Причиной прогрессирования является развитие приобретенной резистентности, причем механизмы и мутации, вызывающие первичную и приобретенную резистентность к ИТК EGFR, отличаются. Наиболее частым механизмом резистентности к ИТК EGFR (до 68%) является появление вторичной мутации T790M в 20 экзоне гена EGFR. Эта мутация может быть выявлена при повторной биопсии или при исследовании плазмы крови (анализ циркулирующей опухолевой ДНК). До последнего времени у нас не было реальной возможности помочь таким пациентам, но недавно в РФ был зарегистрирован инновационный препарат осимертиниб – ингибитор тирозинкиназы EGFR 3-го поколения, который эффективен при мутации Т790М. В рандомизированном исследовании 3 фазы AURA3 сравнили осимертиниб и химиотерапию у больных НМРЛ с прогрессированием на ИТК EGFR 1-2 поколения (и с подтвержденной мутацией резистентности Т790М). Осимертиниб более чем в 2 раза увеличил медиану выживаемости без прогрессирования по сравнению с ХТ (по независимой оценке 11,0 мес. против 4,2 мес.), а также медиану общей выживаемости, частоту объективного ответа и все показатели эффективности терапии в подгруппе больных с метастазами в ЦНС.

– Как таргетная терапия повлияла на 5-летнюю выживаемость?

– Доказано, что таргетная терапия улучшает клинические исходы у больных с онкогенными драйверными мутациями. Так, Kriset с соавторами проанализировали результаты лечения 938 пациентов с метастатической аденокарциномой легкого, разделив их на 3 группы: нет драйверной мутации, есть мутация, но проводилось традиционное лечение, есть мутация, проводилась соответствующая таргетная терапия. Медианы общей выживаемости в первых двух группах были одинаковыми (2,1 года и 2,4 года соответственно), в отличие от группы №3, где медиана общей выживаемости была значительно больше и составила 3,5 года.

По данным российской статистики можно отметить снижение одногодичной летальности больных НМРЛ с 54,3% в 2010 г. до 52,4% в 2012 г. и предположить, что определенный позитивный вклад в эту динамику был внесен в 2011 г. с изменением в нашей стране показаний для гефитиниба (первая линия терапии НМРЛ EGFRmut+).

– Пожалуйста, опишите Ваш алгоритм назначения лекарственного лечения пациенту с распространенным НМРЛ.

– Современная системная терапия распространенного НМРЛ включает в себя три направления: химиотерапию, таргетную терапию и иммунотерапию (ингибиторы контрольных точек иммунитета). Выбор оптимальной стратегии для каждого конкретного пациента осуществляется в результате персонализации и предусматривает: 1) выявление драйверных мутаций (и, соответственно, назначение таргетной терапии), 2) определение гистологического подтипа НМРЛ и выбор режима химиотерапии при отсутствии драйверных мутаций с последующим решением вопроса о проведении поддерживающей терапии, 3) определение экспрессии PD-L1 для назначения анти-PD1 моноклональных антител в первой линии или решение вопроса о более позднем применении иммуноонкологических препаратов с/без определения экспрессии PD-L1 (в зависимости от выбора конкретного моноклонального антитела.

Подробно алгоритм назначения лекарственного лечения пациенту с распространенным НМРЛ описан в рекомендациях RUSSCO.

– Можем ли мы с первого визита пациента запланировать сразу несколько линий терапии?

– Да, конечно, теперь у нас есть оптимальная последовательность назначения таргетных препаратов, химиотерапии (в зависимости от гистологии) и иммунотерапии, а наши возможности за последние 1-2 года значительно расширились.

Предыдущая статья:

Таргетная терапия рака – лечение, применяемое с учетом последних данных онко- и цитогенетики и являющееся хорошей альтернативой химиотерапии. К этому виду терапии относят несколько групп медикаментов, блокирующих тот или иной путь размножения или распространения раковых клеток.

Основные группы рака лёгких

Исходя из морфологический классификации ВОЗ, выделяют 2 основные группы рака легких:

• мелкоклеточный;
• немелкоклеточный.

Фото: мелкоклеточный рак лёгкого (слева), немелкоклеточный рак лёгкого (справа)

Последний охватывает 80-85% всех случаев карциномы легких. Обнаруживаясь, в основном, на поздних стадиях, немелкоклеточный рак ранее лечился только с помощью химиотерапии, включавшей 4-5 препаратов, каждый из которых имел огромное количество побочных действий.

Учеными-онкогенетиками выявлены цепи биохимических реакций, а также их ключевые:

Результатом терапии становится прекращение роста и метастазирования опухоли, постепенная гибель уже имевшихся раковых клеток.

Лечение без операции?

Вследствие отсутствия эффективных методов выявления немелкоклеточного рака на ранних стадиях, а также в связи со скудной его симптоматикой, около 3/4 больных на момент его первичного обнаружения имеют неоперабельную стадию заболевания. Именно это делает приоритетным назначение для таких больных именно таргетной терапии.

К преимуществам данного вида терапии рака легкого относят:

• препараты не вызывают таких побочных реакций, которыми обладает химиотерапия (тошнота, рвота, алопеция);
• можно сочетать с любыми другими видами противоопухолевой терапии;
• позволяет снижать дозировку химиопрепаратов;
• оптимальный выбор при неоперабельности пациента, а также при имеющихся противопоказаниях к лучевой или химиотерапии.

О методе ранней диагностики рака лёгкого можно узнать здесь.

Препараты таргетной терапии

Существует несколько видов препаратов для данного вида терапии. Каждый из них воздействует на строго определенную мишень, играющую ключевую роль в развитии рака, и почти не влияет на опухолевые клетки.

Используются:

1. специфические иммуноглобулины– молекулы, которые по строению аналогичны тем, которые синтезируются в организме в ответ на внедрение инфекционного агента.
2. блокаторы ферментов – препараты, останавливающие какую-то ключевую химическую реакцию канцерогенеза путем подавления фермента, превращающего одно вещество в другое. В результате рост опухолевых клеток останавливается.
3. блокаторы развития собственных сосудов в опухоли, из-за чего она перестает получать питание, и клетки постепенно отмирают.

Если рак легких обнаружен еще до развития его метастазирования, препараты таргетного лечения применяются изолированно. Таргетная терапия рака легкого с метастазами применяется с помощью назначения одного или нескольких указанных препаратов после проведения курса стандартной химиотерапии.

Терапия позволяет:

1. предотвращать появление рецидивов;
2. контролировать метастатический рост.

Могут воздействовать препараты также и на антигены, экспрессируемые раковыми клетками.

В результате нарушается их рост, а на клетки собственного организма влияния не оказывается.

К моноклональным антителам, используемым в таргетной терапии рака легкого используются такие медикаменты:

Это химические вещества, механизм действия которых гораздо сложнее: вторгаясь в метаболизм опухолевой клетки, разрывается цепочка необходимых для ее функционирования биохимических реакций, в результате чего мутировавшая клетка перестает делиться и даже погибает.

К препаратам данного типа относятся:

Фото: Гливек (Иматиниб)

Фото: Avastin (Bevacizumab)

Фото: Тарцева (Эрлотиниб)

Фото: Герцептин (Трастузумаб)

Питание при раке лёгких один из главных этапов на стадии лечения. Более подробно в этой статье.

Что вы знаете о вторичной профилактике рака лёгких? Всё об этом тут.

Цены на препараты

Медикаменты линии таргетной терапии имеют довольно высокую розничную стоимость:

Механизм действия

Препараты таргетной терапии имеют разные механизмы действия:

Существует также несколько других:

• ферментов;
• рецепторов;
• сигнальных молекул;
• факторов роста,блокада которых способствует регрессии немелкоклеточного рака легких.

Таким образом, в качестве таргетной терапии рака легких могут использоваться различные препараты, воздействующие на то или иное звено канцерогенеза. Некоторые из них еще находятся на стадии клинических испытаний, другие же доказали свою эффективность в многочисленных мультицентровых исследованиях.

Принимаются эти препараты только по назначению врача-онколога.

При метастатическом НМРЛ активно применяется таргетная терапия, самостоятельно или в комбинации с химиопрепаратами.

В прошлом химиотерапия давала очень скромные результаты и лишь незначительно увеличивала выживаемость пациентов с НМРЛ.

Но последние научные исследования привели к появлению сразу нескольких групп таргетных препаратов, которые действуют по-другому.

Название их происходит от английского target (цель, мишень), поскольку вещества действуют только на определенные клеточные мишени. Назначение таргетной терапии требует специальных лабораторных исследований — молекулярно-генетического анализа опухоли.

Правильно подобранная таргетная терапия при немелкоклеточном раке легкого существенно продлевает жизнь, в том числе на поздних стадиях болезни.

Таргетные препараты и лекарства при немелкоклеточном раке легких, подавляющие рост сосудов

Для активного роста любая опухоль нуждается в бесперебойном снабжении кислородом и питательными веществами. Ей нужны новые сосуды, которые образуются в организме путем ангиогенеза.

Для лечения немелкоклеточного рака легких назначают:

1. Бевацизумаб (Авастин). Это моноклональные антитела (аналог иммунных белков), нацеленные на фактор роста эндотелия сосудов VEGF. Бевацизумаб блокирует белок, без которого невозможен рост сосудистой сетки, улучшая ответ опухоли на стандартную химиотерапию.

2. Рамуцирумаб (Цирамза) содержит антитела, нацеленные на клеточные рецепторы VEGF. Без этих рецепторов ростовой фактор не срабатывает, сосуды не растут, и опухоль остается без питания. Рамуцирумаб применяют, когда остальные препараты не действуют. Часто комбинируют с химиотерапией.

Все препараты данной группы предназначены для внутривенного введения.

Наиболее частые побочные эффекты ингибиторов ангиогенеза:

— Повышение артериального давления
— Слабость и утомляемость
— Лейкопения и риск инфекций
— Появление язвочек во рту
— Головные боли
— Потеря аппетита
— Диарея

Редкие и опасные побочные эффекты:

— Тромбоз
— Перфорация кишечника
— Внезапные кровотечения
— Незаживающие раны

Из-за риска кровотечений эти лекарства не назначают при кровохаркании, а также при одновременном лечении антикоагулянтами (варфарин). Угроза тяжелого легочного кровотечения выше при плоскоклеточном типе НМРЛ. Поэтому в большинстве зарубежных клиник, включая Соединенные Штаты, бевацизумаб при этом типе заболевания не назначают.

Таргетные препараты и лекарства при немелкоклеточном раке легких, действующие на EGFR

Эпидермальный ростовой фактор, или EGFR – это рецептор (белок) на поверхности клеток, который в норме помогает им делиться. Но некоторые клетки содержат много рецепторов, из-за чего растут быстрее положенного. Ингибиторы EGFR – новая группа таргетных препаратов, которые блокируют сигнал ростового фактора и замедляют рост опухоли.

Некоторые из них успешно применяют для лечения немелкоклеточного рака легких:

— Эрлотиниб (Тарцева)
— Афатиниб (Гилотриф)
— Гефитиниб (Иресса)

Их могут назначать самостоятельно (без химии) в качестве первой линии терапии немелкоклеточного рака легких с определенными мутациями в гене EGFR. Такой рак чаще встречается у женщин и некурящих людей.

Эрлотиниб также назначают на поздних стадиях заболевания без мутаций рецептора EGFR, если химиотерапия не работает.

Все перечисленные лекарства и препараты принимают перорально.

Препараты этой группы могут сокращать размеры опухоли на протяжении нескольких месяцев, но рано или поздно перестают действовать. Причина в возникновении новой мутации, известной как T790M.

Фармацевтические компании разработали новые ингибиторы EGFR, эффективные при раке легких с данной мутацией. Среди них осимертиниб (Тагриссо), одобренный в Соединенных Штатах в 2017. Сегодня, если традиционные препараты перестают действовать, американские врачи рекомендуют повторную биопсию и анализ на T790M.

Препарат нецитумумаб (Портазза) представляет собой моноклональные антитела против EGFR. Может назначаться совместно с химопрепаратами в качестве терапии первой линии при плоскоклеточным НМРЛ.

Предназначен только для внутривенного введения.

Частые побочные эффекты ингибиторов EGFR:

— Кожная сыпь
— Потеря аппетита
— Язвы во рту
— Диарея

Эти препараты вызывают более серьезные, но редкие побочные эффекты. Нецитумумаб может понизить содержание некоторых элементов в крови и вызвать угрожающие жизни нарушения сердечного ритма.

Таргетные препараты при немелкоклеточном раке легких, нацеленные на ALK

В 5% случаев НМРЛ обнаруживается перегруппировка гена ALK.

Чаще это относится к аденокарциноме у некурящих либо же малокурящих пациентов. Перегруппировка гена ALK приводит к выработке аномального белка, стимулирующего опухолевый рост.

Современные ингибиторы ALK:

— Кризотиниб (Xalkori)
— Церитиниб (Зикардия)
— Бригатиниб (Алунбриг)
— Алектиниб (Алеценза)

Они с успехом применяются после стандартной химиотерапии или вместо химиотерапии при подтвержденной перегруппировке в гене ALK.

Некоторые из них полезны при НМРЛ с изменениями в гене ROS1.

Принимаются в таблетированной форме.

Частые побочные эффекты ингибиторов ALK:

— Тошнота и рвота
— Запор или диарея
— Нарушение зрения
— Утомляемость
— Слабость

Не исключены такие серьезные побочные эффекты, как уменьшение содержания лейкоцитов, легочные инфекции, аритмия, поражение печени.

Таргетные препараты при немелкоклеточном раке легких, действующие на МЕК и BRAF

Иногда при немелкоклеточном раке легких присутствуют генетические изменения в гене BRAF. Такие клетки вырабатывают аномальный протеин, позволяющий бесконтрольно расти и делиться.

Современные лекарства и препараты:

1. Дабрафениб (Тафинлар): относится к группе так называемых ингибиторов BRAF, непосредственно атакует патологический белок

2. Траметиниб (Мекинист): ингибитор MEK, нацеленный на связанные протеины подсемейства МЕК

Эти препараты могут использоваться вместе для лечения метастатического НМРЛ, если подтверждены определенные мутации гена BRAF.

Принимаются в форме таблеток или капсул ежедневно.

Чаще всего наблюдается зуд, сыпь, утолщение кожи, фотосенсибилизация, головная и суставная боль, повышение температуры, слабость, выпадение волос, тошнота и диарея.

Наиболее опасные побочные эффекты:

— Кровотечение
— Нарушение сердечного ритма
— Поражение печени и почек
— Легочные инфекции
— Анафилактический шок
— Гипергликемия

У небольшого процента больных после лечения МЕК и BRAF ингибиторами развиваются опухоли кожи (обычно плоскоклеточный рак). Поэтому следует внимательно наблюдать за любыми кожными образованиями, которые появляются во время или после терапии.

Константин Моканов: магистр фармации и профессиональный медицинский переводчик