ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Группа противотуберкулёзных препаратов включает ряд природных и полусинтетических соединений, общим свойством которых является активность в отношении микобактерий туберкулёза (M.tuberculosis). Согласно общепринятой классификации, противотуберкулёзные препараты разделяются на препараты I ряда (основные) и II ряда (резервные) (табл. 9).

Таблица 9. Классификация противотуберкулёзных препаратов

Такая систематизация обусловлена различиями в их активности и токсичности. Препараты I ряда сочетают высокую активность против M.tuberculosis и умеренную токсичность. Препараты II ряда характеризуются либо меньшей активностью, либо более высокой токсичностью, либо тем и другим. Препараты I ряда применяют для лечения пациентов с впервые выявленным туберкулёзом, II ряда — при неэффективности или плохой переносимости основных препаратов.

Свойства отдельных препаратов, включенных в данную классификацию (рифампицин, аминогликозиды, фторхинолоны), описаны выше в соответствующих главах и поэтому в данном разделе не рассматриваются.

Некоторые из противотуберкулёзных препаратов, в силу особенностей спектра активности, применяются и при других инфекциях, вызываемых микобактериями (лепра и др.).

ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ I РЯДА

ИЗОНИАЗИД

Нидразид, Тубазид

Синтетический препарат, являющийся гидразидом изоникотиновой кислоты. Применяется с 1952 г. и до сих пор считается самым активным и наименее дорогостоящим из противотуберкулёзных препаратов. Действует на микобактерии, локализующиеся как внеклеточно, так и внутриклеточно.

Спектр активности

Высокоактивен против M.tuberculosis, причем на размножающиеся формы действует бактерицидно, а на находящиеся в фазе покоя — бактериостатически. При применении в виде монотерапии к препарату быстро развивается резистентность.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ. Биодоступность при приеме внутрь натощак — 80-90%, снижается в присутствии пищи. Проникает во многие ткани, жидкости и клетки. Проходит через ГЭБ, особенно при воспалении мозговых оболочек.

Нежелательные реакции

Лекарственные взаимодействия

Изониазид повышает концентрацию в крови фенитоина, карбамазепина, теофиллина, ингибируя их метаболизм в печени.

Парааминосалициловая кислота увеличивает концентрацию в крови изониазида, тормозя его метаболизм (особенно у «медленных» инактиваторов).

Антациды и пища, богатая углеводами, снижают биодоступность изониазида при приеме внутрь.

При сочетании изониазида с рифампицином повышается риск гепатотоксичности.

Ингибируя моноаминооксидазу, изониазид может потенцировать прессорные эффекты моноаминов, в том числе тирамина, содержащегося в некоторых пищевых продуктах (сыр, красное вино).

Показания

• Туберкулёз (легочный и внелегочный) — обязательно в сочетании с рифампицином, пиразинамидом и другими противотуберкулёзными препаратами.
• Первичная и вторичная профилактика туберкулёза у лиц, относящихся к группе риска, — в виде монотерапии.

Дозировка

Взрослые

Внутрь: стандартный режим — 4-6 мг/кг/сут в один прием, при туберкулёзном менингите — 10 мг/кг/сут; прерывистый режим — 15 мг/кг в неделю в два приёма. Назначается за 1 ч до еды. Курс — 6-9 месяцев. Парентерально — 0,2-0,3 г/сут в одно введение.

Внутрь — 10-20 мг/кг/сут (до 0,3 г/сут) в один прием; новорожденные — 3-5 мг/кг/сут. Парентерально — 10-15 мг/кг/сут в 1-2 введения.

Формы выпуска

Таблетки по 0,1 г, 0,15 г, 0,2 г и 0,3 г; ампулы по 5 мл 10% раствора.

Входит в состав ряда комбинированных препаратов (табл. 10).

Применяющиеся в России аналоги изониазида, такие как фтивазид, метазид и опиниазид (салюзид), практически не отличаются от него по антимикробным свойствам и характеру нежелательных реакций, но создают меньшие концентрации в крови и тканях. Эти препараты изучены гораздо меньше, чем изониазид.

ПИРАЗИНАМИД

Тизамид

Синтетический препарат, производное никотинамида. Ранее использовался для повторного лечения или при устойчивости туберкулёзных микобактерий к другим препаратам. В настоящее время стал включаться в начальные схемы терапии.

Спектр активности

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ и распределяется, создавая высокие концентрации во многих тканях и жидкостях. Проникает через ГЭБ, особенно при воспалении оболочек. Метаболизируется в печени. Экскретируется в основном почками. Т_1/2 — 9-12 ч, удлиняется при почечной недостаточности.

Нежелательные реакции

• Диспептические явления — чаще всего тошнота и рвота.
• Гепатотоксичность — повышение активности трансаминаз; тяжёлые реакции при использовании обычных доз (даже при сочетании с изониазидом и рифампицином) отмечаются редко, как правило, у лиц с предшествующей печеночной патологией.
• Нефротоксичность — интерстициальный нефрит, в редких случаях миоглобинурическая почечная недостаточность вследствие рабдомиолиза.
• Гиперурикемия, сопровождающаяся артралгиями и миалгиями, поскольку основной метаболит — пиразиноевая кислота — ингибирует почечную экскрецию мочевой кислоты. Вследствие этого иногда требуется назначение аллопуринола.
• Гематотоксичность — тромбоцитопения, сидеробластная анемия.

Показания

Дозировка

Взрослые

Внутрь — по 1,5-2,0 г/сут в один прием ежедневно или по 2,0-2,5 г/сут 3 раза в неделю.

Внутрь — 20-40 мг/кг/сут в один прием.

Формы выпуска

Таблетки по 0,5 г и 0,75 г.

Входит в состав ряда комбинированных препаратов (табл. 10).

ЭТАМБУТОЛ

Микобутол

Синтетический препарат, оказывающий бактериостатическое действие.

Спектр активности

M.tubеrculosis и некоторые атипичные микобактерии (M.avium, M.kansasii, M.xenopi). Способен замедлять развитие резистентности туберкулёзных микобактерий к бактерицидным препаратам.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность (75-80%) практически не зависит от пищи. Распределяется во многие ткани и жидкости, проникает в клетки. Через ГЭБ проходит при воспалении оболочек. Экскретируется преимущественно почками, на 80% — в активном состоянии. Т_1/2 — 3-4 ч, при почечной недостаточности удлиняется.

Нежелательные реакции

• Неврит зрительного нерва (односторонний или двусторонний) — проявляется сужением полей и остроты зрения, нарушениями цветового восприятия. Cтепень поражения зависит от дозы и длительности приёма. Период восстановления функции может длиться от нескольких недель до нескольких месяцев. Иногда (чаще у пожилых) развиваются необратимые изменения, вплоть до полной слепоты.
  Меры профилактики: офтальмологический контроль каждые 4-6 недель; не применять при заболеваниях зрительного нерва; с особой осторожностью применять у детей, пожилых и при почечной недостаточности. У детей раннего возраста применение нежелательно, так как у них трудно оценить нарушения зрения.
• Периферические нейропатии (редко).
• Реакции гиперчувствительности — дерматит, артралгия, лихорадка.
• Металлический вкус во рту.
• Диспептические расстройства.

Показания

• Туберкулёз (легочный и внелегочный) — в сочетании с другими противотуберкулёзными препаратами, чаще с изониазидом и рифампицином.
• Атипичные микобактериозы, вызванные M.kansasii, M.xenopi, M.avium, в том числе у больных с ВИЧ-инфекцией — в сочетании с другими препаратами.

Дозировка

Взрослые

Внутрь — по 15-20 мг/кг/сут в один прием ежедневно или по 30-40 мг/кг/сут 3 раза в неделю.

Внутрь — 15-25 мг/кг/сут (не более 2,5 г) в один прием.

Формы выпуска

Таблетки по 0,1г, 0,2 г, 0,4 г, 0,6 г, 0,8 г и 1,0 г.

Входит в состав ряда комбинированных препаратов (табл. 10).

К противотуберкулёзным препаратам I ряда относятся также рифампицин и стрептомицин.

КОМБИНИРОВАННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

На основе противотуберкулёзных средств I ряда — изониазида, рифампицина, пиразинамида, этмбутола — создан ряд комбинированных таблетированных препаратов, таких как рифинаг, рифатер, рифакомб, майрин, майрин П, фтизоэтам, фтизопирам (табл. 10). Главная цель разработки и применения этих препаратов — сокращение суточного числа таблеток, принимаемых пациентом, и обеспечение на этой основе более высокой комплаентности.

Дозы компонентов, включенных в комбинированные препараты, соответствуют их суточным дозам, рекомендованным ВОЗ.

Таблица 10. Комбинированные противотуберкулёзные препараты

Дата последнего изменения: 24.05.2004 18:56

В группу противотуберкулезных препаратов относят лекарства, активные по отношению к палочке Коха и другим возбудителям туберкулеза. Такие средства обладают не бактерицидным, а бактериостатическим действием.

Препараты против туберкулеза 2 ряда имеют менее сильный эффект и более высокую токсичность, чем у лекарств 1 ряда.

Циклосерин

Лекарства от туберкулеза 2 ряда применяют, когда прием препаратов из первого ряда становится невозможным или микобактерии проявляют к ним устойчивость.

При длительном применении (до 10 месяцев) такие средства могут негативно сказываться на печени и здоровье организма в целом.

По этой причине препараты для лечения туберкулеза 2 ряда используют, только когда это необходимо. Представителем выступает Циклосерин. Активный компонент подавляет ферменты, функцией которых является синтез клеточной стенки бактерий. Принимают Циклосерин до приема пищи по 0,25 г каждые 12 ч. Другие характеристики:

• беременность;
• лактация;
• повышенная чувствительность;
• алкоголизм;
• эпилепсия;
• органические поражения центральной нервной системы;
• проблемы с психикой.

• боль в голове;
• клонические судороги;
• дизартрия;
• кожная сыпь;
• мегалобластная анемия;
• парезы;
• психозы;
• агрессивность;
• обострение ХСН;
• изжога, тошнота.

Этионамид и протионамид

Противотуберкулезный препарат Этионамид обладает бактериостатическим действием – подавляет синтез пептидов микобактерий. Лекарство не дает этим микроорганизмам расти и размножаться, а еще усиливает фагоцитоз в очаге туберкулеза, тем самым обеспечивая его рассасывание. Этионамид принимают по 0,25 г первые 5 дней, затем дозу увеличивают до 0,5 г/сут, а еще через 5 дней – до 0,75-1 г/сут.

Протионамид блокирует процесс синтезирования миколиевых кислот, которые являются важным компонентом структуры клеточной стенки возбудителя туберкулеза. Суточная доза препарата составляет 0,5-1 г, разделенные на 3 приема. Эти противотуберкулезные средства имеют следующие побочные эффекты и противопоказания:

Противотуберкулезные препараты 2 ряда

• диарея;
• тошнота;
• рвота;
• стоматит;
• периферический неврит;
• гастралгия;
• снижение аппетита;
• ортостатическая гипотензия;
• гинекомастия;
• снижение потенции;
• нарушения менструального цикла.

• сахарный диабет;
• гиперчувствительность к составу препарата;
• беременность;
• печеночная недостаточность;
• эпилепсия.

• гипотиреоз;
• гипогликемия;
• гинекомастия;
• дисменорея;
• головные боли;
• привкус металла во рту;
• депрессия;
• сонливость или бессонница;
• ортостатическая гипотензия.

• язвенный колит;
• острая форма гастрита;
• беременность;
• цирроз печени;
• сахарный диабет.

Основное действие натриевой соли пара-аминосалициловой кислоты (ПАСК) – антибактериальное по отношению к микобактериям. Препарат подавляет образование микобактина и угнетает синтез фолиевой кислоты. В результате уменьшается захват железом M.tuberculosis. Особенности применения ПАСК:

• таблетки – 9-12 г внутрь через 30-60 мин. после еды, запивая молоком или щелочной минералкой;
• раствор – не более 200 мл раствора капельно со скоростью 30 кап./мин.;
• порошок – содержимое пакета залить 100 мл воды, выпить через полчаса после еды.

• протеинурия;
• лекарственный гепатит;
• бронхоспазм;
• метеоризм;
• диарея или запор;
• снижение аппетита;
• рвота;
• головокружение;
• гипертермия;
• анорексия;
• гематурия;
• лейкопения;
• лихорадка.

• печеночная недостаточность;
• тромбофлебит;
• гепатит;
• язва желудка;
• нефрит;
• цирроз печени;
• гипокоагуляция;
• беременность;
• лактация.

Капреомицин

Лекарство Капреомицин – это антибиотик из группы полипептидов, который выделяют из Streptomyces capreolus. Он обладает бактериостатическим действием по отношению к различным штаммам Mycobacterium tuberculosis. Капреомицин ингибирует синтез белка в бактериальной клетке, что препятствует ее размножению.

Препарат вводят внутримышечно глубоко в мышцу или внутривенно капельно в течение 60 мин. До и во время дополнительно врачи проводят исследование уровня калия в сыворотке крови. Побочные эффекты и противопоказания Капреомицина:

• детский возраст;
• гиперчувствительность к капреомицину.

• лейкоцитоз;
• эозинофилия;
• лейкопения;
• повышенная температура тела;
• крапивница;
• чрезмерная кровоточивость;
• боль в месте инъекции;
• папулезная сыпь.

Тиоацетазон

Действие противотуберкулезного препарата Тиоацетазона заключается в образовании комплексных солей с Cu 2+, которые активен по отношению к микобактериям туберкулеза. Лекарство принимают по 0,05 г 2-3 раза за сутки после еды, запивая водой. Побочные эффекты и противопоказания Тиоацетазона:

• угнетение костномозгового кроветворения;
• печеночная недостаточность;
• гиперчувствительность;
• почечная недостаточность.

• тошнота;
• головная боль;
• альбуминурия;
• дерматит;
• снижение аппетита;
• цилиндрурия;
• агранулоцитоз;
• гепатит;
• нарушения работы печени;
• аллергия.

Видео

Нашли в тексте ошибку?
Выделите её, нажмите Ctrl + Enter и мы всё исправим!

Этионамид (трекатор, 13-14 Th). Тиоамид а-этилизоникотиновой кислоты.

Применяется перорально, как правило, после еды.

Протионамид (тревентикс, 43-21 Th). Тиоамида-пропилизоникотиновой кислоты. Гомолог этионамида. Лучше переносится, чем этионамид (дает меньше побочных реакций).

Циклосерин . D-4-амино-З-изоксазолидинон. Из-за характера возможных побочных реакций (токсическое влияние на нервную систему) рекомендуется использовать препарат только при лечении в стационарах.

Теривалидин (теризидон) является гомологом циклосерина. В отличие от последнего значительно реже вызывает побочные явления. Применяется перорально.

Пиразинамид . Амидпиразинкарбоновой кислоты. Активность пиразинамида не снижается в кислой среде казеозных масс, поэтому его назначают при казеозных лимфаденитах, туберкуломах и казеозно-пневмонических процессах.

Морфазинамид (пиазолин). N-морфалинометил-пиразинамид. Гомолог пиразинамида, обладает меньшей гепатоксичностью, реже вызывает диспепсические расстройства.

Канамицина и виомицина (флоримицина) сульфат . Препараты близки по своим фармакологическим свойствам. Действуют на микобактерий, устойчивые к химиопрепаратам I ряда. Наблюдается частичная перекрестная устойчивость микобактерий к стрептомицину, канамицину, виомицину.

Этоксид . 4,4-Диэтокситиокарбанилид. Применяется вместе с другими более активными туберкулостатиками для предупреждения лекарственной устойчивости к ним и некоторого усиления их действия.

При лечении туберкулеза детей использовать не рекомендуется.

Тиоацетазон (тибон). Тиосемикарбазон параацетаминобензальдегида, обладает относительно слабым туберкулостатическим действием, назначается в сочетании с другими противотуберкулезными препаратами.

Использование препаратов второго ряда

При своевременно выявленном туберкулезе легких и внутригрудных лимфатических узлов при лечении препаратами I ряда в течение 10 мес-1,5 лет (в зависимости от выраженности процесса) удается добиться клинического излечения. Однако при бактериологической или клинической резистентности, заражении устойчивыми штаммами микобактерий туберкулеза, непереносимости препаратов I ряда, при распространенных процессах, связанных с поздней диагностикой, когда лечение должно быть особенно интенсивным и длительным, возникает необходимость использования препаратов II ряда. Поскольку микобактерий туберкулеза у детей обнаруживаются нечасто и определить устойчивость не представляется возможным, назначение препаратов II ряда приходится основывать не только на данных микробиологического исследования, но и на показателях клинико-рентгенологической динамики. Отсутствие динамики, стабилизация процесса указывают на необходимость изменения лечения, в частности назначения препаратов II ряда. Обычно вопрос о применении препаратов II ряда возникает после 5-6 месяцев лечения препаратами I ряда. При лечении детей возможно использование всех препаратов II ряда. В стационарах чаще применяют этионамид (протионамид), пиразинамид, канамицин, циклосерин. Обычно один или два препарата II ряда присоединяют к препаратам изоникотиновой кислоты, переходя в последующем только на препараты II ряда, чаще в тройной комбинации. В ряде случаев препараты II ряда назначают после отмены всех препаратов I ряда. Выбор комбинации препаратов II ряда зависит от чувствительности микобактерий, переносимости препаратов, распространенности процесса, наличия осложнений. Так, при выраженных распространенных процессах обычно назначают протионамид, циклосерин, канамицин. При опухолевидных казеозных бронхоаденитах, туберкуломах в комплекс лечения включается пиразинамид, так как, по данным Г. А. Каратаева, М. И. Рункевич, А. И. Рязановой, он лучше, чем другие препараты, проникает в казеозные очаги. Во избежание побочных реакций перед назначением препаратов II ряда следует обращать внимание на состояние желудочно-кишечного тракта, нервной системы и других органов, а также дополнительно назначать симптоматические средства. Лечение препаратами II ряда при отсутствии побочных реакций может быть длительным, 6-12 месяцев, в зависимости от сроков предшествующего лечения препаратами первого ряда и его эффективности.

Препараты II ряда при правильном и своевременном назначении оказывают терапевтический эффект, выражающийся в дезинтоксикации организма, значительной регрессии воспалительных изменений в легких, в излечении туберкулеза бронхов. Так, по данным А. И. Рязановой, при лечении хронических осложненных и деструктивных форм туберкулеза у детей различными комбинациями препаратов II ряда при наличии у них клинической резистентности и бактериологической устойчивости к препаратам I ряда получен дополнительный клинический эффект в 63,3% случаев.

Мы наблюдали 92 ребенка и подростка с торпидно текущими и деструктивными (у подростков) формами туберкулеза, которые лечились препаратами II ряда. Продолжительность лечения составляла 8-12 мес. Препараты II ряда назначали при отсутствии эффекта от предшествующей химиотерапии — два, три препарата самостоятельно или, чаще, в сочетании с тубазидом. Наиболее эффективными оказались этионамид (протионамид), канамицин, циклосерин (у детей старшего возраста и подростков), пиразинамид (у больных с туморозными бронхоаденитами). По нашим данным, использование препаратов II ряда дало дополнительный лечебный эффект у 65% больных.