Хроническая обструктивная болезнь легких gold

Представлен обзор литературы, посвященный последним обновлениям в классификации, методах оценки состояния больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), лечению. Возможности импортозамещении в терапии ХОБЛ.

An overview of the literature on the latest innovations in the classification, methods for assessing the condition and treatment of patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is provided. Possibilities of import substitution in COPD therapy were also discussed.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — обычно предотвратимое и курабельное заболевание, характеризующееся постоянным ограничением воздушного потока, которое обычно прогрессирует и связано с повышенной хронической воспалительной реакцией дыхательных путей и легких в ответ на контакт с вредными частицами и газами. Обострения и сопутствующие заболевания способствуют более тяжелому течению болезни.

Это определение болезни сохранилось в документе международной организации, которая именует себя как Глобальная инициатива по ХОБЛ (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD) и ведет постоянный мониторинг этой проблемы, а также представляет врачам свои ежегодные документы. Последнее обновление GOLD-2016 [1] уменьшилось в объеме и имеет ряд дополнений, которые мы обсудим в этой статье. В России большинство положений GOLD одобрены и реализованы в национальных клинических рекомендациях [2].

Проблема ХОБЛ является значимой проблемой для здравоохранения и останется таковой, пока доля курящего населения будет оставаться высокой. Отдельной проблемой является ХОБЛ у некурящих людей, когда развитие болезни связывают с промышленными загрязнениями, неблагоприятными условиями труда как в городской, так и в сельской местности, контактом с дымами, металлами, углем, другими промышленными пылями, химическими испарениями и т. п. Все это приводит к рассмотрению варианта ХОБЛ как профессионального заболевания [3, 4]. Согласно данным ЦНИИ организации и информатизации здравоохранения Министерства здравоохранения в Российской Федерации заболеваемость ХОБЛ с 2005 до 2012 г. увеличилась с 525,6 до 668,4 на 100 тыс. населения, т. е. динамика прироста составила более 27% [5].

На сайте Всемирной организации здравоохранения представлена структура причин смерти за последние 12 лет (2010–2012 гг.), в которой ХОБЛ и инфекции нижних дыхательных путей делят 3–4 место, а суммарно фактически выходят на первое место [6]. Однако при делении стран по уровню дохода населения эта позиция меняется. В странах с низким доходом население не доживает до терминальных стадий ХОБЛ и умирает от инфекций нижних дыхательных путей, состояний, связанных с ВИЧ-инфекцией, от диареи. ХОБЛ в этих странах не входит в первую десятку причин смерти. В странах с высоким доходом на душу населения ХОБЛ и инфекции нижних дыхательных путей делят 5–6 места, а лидерами являются ишемическая болезнь сердца и инсульт. При достатке выше среднего ХОБЛ вышла на третье место в причинах смерти, а ниже среднего — на 4-е. В 2015 г. был проведен систематический анализ 123 публикаций, посвященных распространенности ХОБЛ среди населения в возрасте 30 лет и старше в мире за период с 1990 до 2010 г. За этот период распространенность ХОБЛ увеличилась с 10,7% до 11,7% (или с 227,3 млн до 297 млн больных ХОБЛ). Наибольший рост показателя был среди американцев, наименьший — в Юго-Восточной Азии. Среди горожан распространенность ХОБЛ увеличилась с 13,2% до 13,6%, а среди сельских жителей — с 8,8% до 9,7%. Среди мужчин ХОБЛ встречалась почти в 2 раза чаще, чем среди женщин — 14,3% и 7,6%, соответственно [7]. Для Республики Татарстан ХОБЛ также является актуальной проблемой. По данным на конец 2014 г. в Татарстане было зарегистрировано 73 838 больных ХОБЛ, смертность составляла 21,2 на 100 тысяч населения, а летальность — 1,25% [8].

Оценка эпидемиологических данных по ХОБЛ затруднена рядом объективных причин. Прежде всего, до последнего времени в кодах МКБ-10 эта нозология оказывалась в одной графе с бронхоэктатической болезнью. В обновленной версии классификации эта позиция устранена, но она должна стать законодательно закрепленной и согласованной со статистиками Министерства здравоохранения РФ, Росздравнадзора, Роспотребнадзора и Росстата. Пока эта позиция не реализована, что оказывает негативное влияние на прогнозирование объемов медицинской помощи и бюджетирование средств ОМС.

ХОБЛ является предотвратимым состоянием, поскольку причины его хорошо известны. Прежде всего — это курение. В последней редакции GOLD наряду с курением к факторам риска ХОБЛ отнесены профессиональные пыли и химические воздействия, загрязнение воздуха в помещениях при приготовлении пищи и отоплении (особенно среди женщин в развивающихся странах) [1].

Второй проблемой является то, что критерием окончательного диагноза ХОБЛ является наличие данных спирометрии форсированного выдоха после пробы с бронхолитиком короткого действия. Понятная и обеспеченная широким спектром оборудования процедура — спирометрия так и не получила должного распространения и доступности в мире. Но даже при доступности метода важно контролировать качество записи и интерпретации кривых [9, 10]. Следует отметить, что согласно GOLD последнего пересмотра спирометрия необходима для постановки окончательного диагноза ХОБЛ, тогда как раньше она использовалась для подтверждения диагноза ХОБЛ [1].

Сопоставление симптомов, жалоб и спирометрии при диагностике ХОБЛ является предметом исследований и дополнений в руководства. С одной стороны, в недавно опубликованном исследовании распространенности бронхообструктивного синдрома на северо-западе России было показано, что прогностическое значение симптомов не превышает 11% [11].

Положение об интерпретации спирометрии при ХОБЛ совершенствуется год от года [13]. Абсолютное значение отношения ОФВ₁/ФЖЕЛ может привести к гипердиагностике ХОБЛ у людей старшего возраста, поскольку нормальный процесс старения приводит к снижению легочных объемов и потоков, а также может привести к гиподиагностике ХОБЛ у людей в возрасте до 45 лет. Эксперты GOLD отмечали, что концепция определения степеней нарушения только на основании ОФВ₁ недостаточно точна, но альтернативной системы не существует. Наиболее тяжелая степень спирометрических нарушений GOLD 4 не включает в себя ссылку на наличие дыхательной недостаточности [1]. В связи с этим современная сбалансированная позиция оценки больных ХОБЛ как с точки зрения клинической оценки, так и согласно спирометрическим критериям в наибольшей степени отвечает требованиям реальной клинической практики. Решение о лечении рекомендовано принимать на основании влияния болезни на состояние пациента (симптомы и ограничение физической активности) и риска будущего прогрессирования болезни (особенно частоты обострений).

Следует отметить, что острая проба с бронхолитиками короткого действия (сальбутамол, фенотерол, фенотерол/ипратропия бромид) рекомендована как посредством дозированных аэрозольных ингаляторов (ДАИ), так и при небулизации этих препаратов. Значения ОФВ₁ и ОФВ₁/ФЖЕЛ после бронхолитика являются решающими для постановки диагноза ХОБЛ и оценке степени спирометрических нарушений. В то же время признано, что проба с бронхолитиком потеряла ведущую позицию как в дифференциальной диагностике бронхиальной астмы и ХОБЛ, так и в прогнозе эффективности последующего применения бронхолитиков длительного действия.

С 2011 г. всех больных ХОБЛ рекомендовано делить на группы АВСD на основании трех координат — спирометрические градации согласно GOLD (1–4), частота обострений (или одна госпитализация) в течение последнего года и ответы на стандартизированные вопросники (CAT, mMRC или CCQ). Создана соответствующая таблица, которая представлена также и в GOLD пересмотра 2016 г. [1]. К сожалению, применение вопросников остается приоритетом в тех медицинских центрах, где проводятся активные эпидемиологические и клинические исследования, тогда как в широкой клинической практике в государственных учреждениях здравоохранения оценка больных ХОБЛ с применением CAT, mMRC или CCQ по целому ряду причин является скорее исключением, чем правилом.

Российские федеральные рекомендации по диагностике и лечению ХОБЛ отражают все критерии, предложенные GOLD, но включать их в медицинскую документацию при описании ХОБЛ пока не обязательно. Согласно отечественным рекомендациям диагноз ХОБЛ строится следующим образом:

А. А. Визель 1 , доктор медицинских наук, профессор
И. Ю. Визель, кандидат медицинских наук

ГБОУ ВПО КГМУ МЗ РФ, Казань

* Препарат в РФ не зарегистрирован.

** Для государственных и муниципальных нужд приоритетность лекарственного обеспечения пациентов отечественными препаратами и ограничение допуска закупок препаратов, происходящих из иностранных государств, определены Постановлением Правительства РФ от 30 ноября 2015 г. № 1289.

Принципы лечения хронической обструктивной болезни легких с позиций GOLD 2014 года

размер шрифта уменьшить размер шрифтаувеличить размер шрифта
Печать
Эл. почта

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) относится к наиболее распространенным заболеваниям человека, что обусловлено загрязнением окружающей среды, табакокурением и повторяющимися респираторными инфекционными заболеваниями.

Во многих странах отмечается устойчивая тенденция к увеличению распространенности ХОБЛ. По оценкам экспертов, около 10 % людей в возрасте старше 40 лет имеют ограничение скорости воздушного потока соответствующее второй степени тяжести ХОБЛ и около 25% — первой. По данным Европейского респираторного общества только 25% случаев заболевания выявляется на ранних стадиях.

Хроническая обструктивная болезнь легких – заболевание, которое можно предотвратить и лечить, характеризующееся персистирующим ограничением скорости воздушного потока, которое обычно прогрессирует и связано с повышенным хроническим воспалительным ответом легких на действие патогенных частиц или газов. У ряда пациентов обострения и сопутствующие заболевания могут влиять на общую тяжесть ХОБЛ.

ХОБЛ является примером мультифакторного заболевания, в развитии которого наряду с генетическими факторами ведущая роль принадлежит курению и воздействию аэрополлютантов (промышленных и бытовых). Курение считается главным агрессивным экзогенным фактором, который инициирует целый комплекс дисфункций дыхательной системы. При сочетании курения с конституционными и наследственными факторами риска вероятность возникновения ХОБЛ существенно возрастает. Загрязнение окружающей среды большим количеством токсичных веществ способствует снижению барьерной функции слизистой оболочки дыхательных путей, вызывает респираторные дисфункции и нарушает механизмы иммунной защиты. В основе патогенеза лежит воспалительная реакция, которая ведет вначале к частично обратимому, а в дальнейшем необратимому нарушению бронхиальной проходимости и ограничению скорости воздушного потока. Болезнь отличается неуклонно прогрессирующим характером и выраженными системными эффектами, которые могут усугублять ее течение.

Диагноз ХОБЛ основывается на клинических симптомах (одышка, хронический кашель с отделением мокроты или без нее), наличия в анамнезе характерных факторов риска и при условии обязательной верификации методом спирометрии, во время которой отмечают снижение соотношения ОФВ1/ФЖЕЛ менее 0,70.

Таблица 1. Классификация ХОБЛ в соответствии со степенью тяжести (основанная на постбронходилатационном ОФВ1)

Степень по GOLD

ОФВ1, % от должного

I — легкая

≥80

II — умеренная

≥50 и Примечание. КДАХ — короткодействующий антихолинергический препарат, КДБА — короткодействующий бетта 2-агонист, ДДАХ — длительнодействующий антихолинэргический препарат, ДДБА — длительнодействующий бетта 2-агонист, ИГКС — ингаляционные глюкокортикостероиды, ФДЭ — фосфодиэстераза;

*-препараты в данном столбце могут быть использованы сами по себе или в комбинации с другими препаратами первого или второго столбцов.

В новой редакции GOLD предлагается модель назначения фармакотерапии в соответствии с индивидуализированной оценкой симптомов и риска обострения представлена в табл. 3. Препараты в каждой ячейке данной таблицы приведены в алфавитном порядке.

В соответствии с новой редакцией GOLD фармакотерапия ХОБЛ направлена главным образом на уменьшение выраженности симптоматики, снижение частоты и тяжести обострений и улучшение статуса здоровья и переносимости физической нагрузки.

Литература

1. Decramer, M., Janssens W., Miravitlles M. Chronic ob- structive pulmonary disease. Lancet. 2012; 1341-1351.

2. Глобальная стратегия: диагностика, лечение и профи- лактика хронической обструктивной болезни легких// До- клад рабочей группы Национального Института Сердца, Лег- ких и Крови и Всемирной организации Здравоохранения. – 2014.

Авторы статьи: А.А. Королева, Ю.Л. Журавков, С.М. Метельский

Кафедра военно-полевой терапии ВМедФ в УО “БГМУ”, ГУ “432 ГВКМЦ”

Пациент	Характеристика	Спирометрическая классификация	Обострений в год	Шкала mMRC	CAT
A	Низкий риск Мало симптомов	GOLD 1-2	≤ 1	0-1	2	≥ 10
C	Высокий риск Мало симптомов	GOLD 3-4	> 2	0-1	2	> 2	≥ 10

Подводя итог, можно описать группы пациентов следующим образом:

• повышенная частота обострений коррелирует с более быстрым снижением ОФВ₁ и большим ухудшением состояния здоровья;

• ≥10 баллов по CAT ассоциируются со значительным ухудшением состояния здоровья.

Такой подход в сочетании с оценкой потенциальных сопутствующих заболеваний лучше отражает сложность оценки ХОБЛ, чем одномерный анализ ограничения скорости воздушного потока, ранее использовавшийся для определения стадии заболевания, и формирует основу для рекомендаций по индивидуализированному лечению.

При формулировке диагноза указывается нозология (ХОБЛ), стадия (I-IV), клинический тип болезни (преимущественно бронхитический или эмфизематозный), степень тяжести течения, оценка факторов риска (Шкала одышки, CAT Тест оценки ХОБЛ, количество обострений в год), фаза болезни (обострение или ремиссия), наличие осложнений (хроническое легочное сердце, дыхательная недостаточность, недостаточность кровообращения).

Примеры формулировки диагнозов:

1. Хроническая обструктивная болезнь легких IV, крайне тяжелое течение, смешанный фенотип, обострение I по Antonisen. ДН II.

2. Хроническая обструктивная болезнь легких II, среднетяжелое течение, смешанный фенотип, обострение II по Antonisen. ДН I.

3. Хроническая обструктивная болезнь легких II, средней степени тяжести, преимущественно эмфизематозный тип, обострение I по Antonisen. ДН I.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА.

Клиническая картина ХОБЛ характеризуется однотипными клиническими проявлениями — кашлем и одышкой, несмотря на неоднородность заболеваний, ее составляющих. Степень их выраженности зависит от стадии заболевания, скорости прогрессирования болезни и преимущественного уровня поражения бронхиального дерева. Скорость прогрессирования и выраженность симптомов ХОБЛ зависит от интенсивности воздействия этиологических факторов и их суммации. Так, в стандартах Американского торакального общества подчеркивается, что появлению первых клинических симптомов у больных ХОБЛ обычно предшествует курение, по крайней мере, 20 сигарет в день на протяжении 20 и более лет.

Основные признаки, позволяющие заподозрить диагноз ХОБЛ

Следует заподозрить ХОБЛ и провести спирометрию, если у индивидуума в возрасте старше 40 лет присутствует какой-либо из нижеперечисленных признаков. Эти признаки сами по себе не являются диагностическими, но наличие нескольких признаков увеличивает вероятность диагноза ХОБЛ. Для установления диагноза ХОБЛ необходима спирометрия. Одышка: Прогрессирующая (ухудшается со временем). Обычно усиливается при физической нагрузке. Персистирующая. Хронический кашель: Может появляться эпизодически и может быть непродуктивным. Хроническое отхождение мокроты: Любой случай хронического отхождения мокроты может указывать на ХОБЛ. Воздействие факторов риска в анамнезе: Курение табака (включая популярные местные смеси). Дым от кухни и отопления в домашних условиях. Профессиональные пылевые поллютанты и химикаты. Семейный анамнез ХОБЛ

Первыми признаками, с которыми пациенты обычно обращаются к врачу, являются кашель и одышка, иногда сопровождающиеся свистящим дыханием с выделением мокроты. Эти симптомы более выражены по утрам. Наиболее ранним симптомом, появляющимся к 40-50 годам, является кашель. К этому же времени в холодные сезоны начинают возникать эпизоды респираторной инфекции, не связываемые вначале в одно заболевание. Одышка, ощущаемая при физической нагрузке, возникает в среднем на 10 лет позже появления кашля. Однако в ряде случаев возможен дебют заболевания с одышки. Мокрота выделяется в небольшом количестве (редко более 60 мл/сутки) утром, имеет слизистый характер. Обострения инфекционной природы проявляются усугублением всех признаков заболевания, появлением гнойной мокроты и увеличением ее количества. Следует подчеркнуть, что бронхолегочная инфекция, хотя и частая, но не единственная причина развития обострения. Наряду с этим возможны обострения заболевания, связанные с повышенным действием экзогенных повреждающих факторов или с неадекватной физической нагрузкой. В этих случаях признаки инфекционного поражения респираторной системы бывают минимальными. По мере прогрессирования ХОБЛ промежутки между обострениями становятся короче. Одышка может варьировать в очень широких пределах: от ощущения нехватки воздуха при обычных физических нагрузках до тяжелой дыхательной недостаточности.

Дополнительные симптомы при тяжелом течении заболевания. Усталость, потеря массы тела и анорексия являются обычными проблемами у пациентов с тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ. Они имеют прогностическое значение и могут также быть признаком другого заболевания (например, туберкулеза, рака легкого), поэтому всегда требуют дополнительного обследования. Кашлевые обмороки (синкопе) возникают в результате быстрого нарастания внутригрудного давления во время приступов кашля. Кашлевые усилия могут также приводить к переломам ребер, которые иногда протекают бессимптомно. Отек голеностопных суставов может быть единственным признаком развития легочного сердца. Симптомы депрессии и/или тревожности заслуживают специальных вопросов при сборе анамнеза, поскольку при ХОБЛ такие симптомы обычны и ассоциируются с повышенным риском обострений и ухудшенным состоянием пациентов.

Анамнез курения. Необходимым условием для постановки диагноза ХОБЛ, по рекомендации ВОЗ, является подсчет индекса курящего человека. Расчет индекса курящего человека проводится следующим образом: количество выкуренных в день сигарет умножают на число месяцев в году, т.е. на 12; если эта величина превышает 160, то курение у данного пациента представляет риск в отношении развития ХОБЛ; если индекс более 200, то больного следует относить к категории «злостных курильщиков».

Анамнез курения рекомендуется оценивать также в единицах «пачки/лет». Общее количество пачек/лет = количество выкуриваемых в день пачек х число лет курения. При этом одна условная пачка содержит 20 сигарет. В том случае, если этот показатель достигает значения 10 пачек/лет, то пациент считается «безусловным курильщиком». Если он превышает 25 пачек/лет, то больной может быть отнесен к «злостным курильщикам». «Бывшим курильщиком» пациент считается в случае прекращения курения на срок 6 месяцев и более. Это необходимо учитывать при диагностике ХОБЛ.

Установление диагноза ХОБЛ основано на выявлении главных клинических признаков болезни с учетом действия факторов риска и исключения заболеваний легких со сходными признаками. Большинство больных — заядлые курильщики, в анамнезе — частые респираторные заболевания, преимущественно в холодное время года. Данные физикального обследования при ХОБЛ недостаточны для установления диагноза заболевания, они дают лишь ориентиры для дальнейшего направления диагностического исследования с применением инструментальных и лабораторных методов.

Объективное исследование. Результаты объективного исследования пациентов ХОБЛ зависят от степени выраженности бронхиальной обструкции и эмфиземы. По мере прогрессирования болезни к кашлю присоединяется свистящее дыхание, наиболее ощутимое при ускоренном выдохе. Нередко при аускультации выявляются сухие разнотембровые хрипы. По мере прогрессирования бронхиальной обструкции и эмфиземы легких, переднезадний размер грудной клетки увеличивается. При выраженной эмфиземе изменяется внешний вид больного, появляется бочкообразная форма грудной клетки (увеличение в переднезаднем направлении). В связи с расширением грудной клетки и смещением вверх ключиц шея кажется короткой и утолщенной, надключичные ямки выпячены (заполнены расширенными верхушками легких). При перкуссии грудной клетки отмечается коробочный перкуторный звук. В случаях выраженной эмфиземы может полностью не определяться абсолютная тупость сердца. Края легких смещены вниз, их подвижность при дыхании ограничена. Вследствие этого из-под края реберной дуги может выступать мягкий безболезненный край печени при нормальных ее размерах. Подвижность диафрагмы ограничивается, аускультативная картина изменяется: появляется ослабленное дыхание, уменьшается выраженность хрипов, выдох удлиняется.

Чувствительность объективных методов для определения степени тяжести ХОБЛ невелика. Среди классических признаков можно назвать свистящий выдох и удлиненное время выдоха (более 5 секунд), которые свидетельствуют о бронхиальной обструкции. Однако результаты объективного обследования не полностью отражают тяжесть заболевания, а отсутствие клинических симптомов не исключает наличия ХОБЛ у пациента. Другие признаки, такие как дискоординация дыхательных движений, центральный цианоз, также не характеризуют степени обструкции дыхательных путей.

При ХОБЛ легкой степени тяжести обычно не выявляется патология со стороны органов дыхания. У больных с заболеванием средней степени тяжести при исследовании органов дыхания могут выслушиваться сухие хрипы или отмечаться несколько ослабленное дыхание (признак эмфиземы), однако по этим симптомам бывает невозможно определить степень выраженности обструкции дыхательных путей. При утрате обратимого компонента обструкции доминируют стойкие признаки дыхательной недостаточности, нарастает легочная гипертензия, формируется хроническое легочное сердце. Выявить признаки компенсированного легочного сердца при физикальном обследовании затруднительно. По мере прогрессирования заболевания наблюдается сначала транзиторная, а затем и постоянная гипоксия и гиперкапния, нередко повышается вязкость крови, что обусловлено вторичной полицитемией.

Развивается декомпенсированное легочное сердце. Для больных с ХОБЛ тяжелой степени характерны усугубление одышки, диффузный цианоз, уменьшение массы тела.

Клиническая картина заболевания серьезно зависит от фенотипа болезни и наоборот, фенотип определяет особенности клинических проявлений ХОБЛ. В течение многих лет существует разделение больных на эмфизематозный и бронхитический фенотипы.

Эмфизематозный тип ХОБЛ связывают преимущественно с панацинарной эмфиземой. Таких больных образно называют «розовыми пыхтельщиками», поскольку для преодоления преждевременно наступающего экспираторного коллапса бронхов выдох производится через сложенные в трубочку губы и сопровождается своеобразным пыхтением.

В клинической картине превалирует одышка в покое вследствие уменьшения диффузионной поверхности легких. Такие больные обычно худые, кашель у них чаще сухой или с небольшим количеством густой и вязкой мокроты. Цвет лица розовый, т.к. достаточная оксигенация крови поддерживается максимально возможным увеличением вентиляции. Предел вентиляции достигается в состоянии покоя, и больные очень плохо переносят физическую нагрузку. Легочная гипертензия умеренно выражена, т.к. редукция артериального русла, вызванная атрофией межальвеолярных перегородок, не достигает значительных величин. Легочное сердце длительное время компенсировано. Таким образом, эмфизематозный тип ХОБЛ характеризуется преимущественным развитием дыхательной недостаточности.

Бронхитический тип наблюдается при центриацинарной эмфиземе. Постоянная гиперсекреция вызывает увеличение сопротивления на вдохе и выдохе, что способствует существенному нарушению вентиляции. В свою очередь, резкое уменьшение вентиляции приводит к значительному уменьшению содержания O₂ в альвеолах, последующему нарушению перфузионно-диффузионных соотношений и шунтированию крови. Это и обусловливает характерный синий оттенок диффузного цианоза у больных данной категории. Такие больные тучные, в клинической картине преобладает кашель с обильным выделением мокроты. Диффузный пневмосклероз и облитерация кровеносных сосудов ведут к быстрому развитию легочного сердца и его декомпенсации. Этому способствуют стойкая легочная гипертензия, значительная гипоксемия, эритроцитоз и постоянная интоксикация вследствие выраженного воспалительного процесса в бронхах.

Выделение двух форм имеет прогностическое значение. Так, при эмфизематозном типе в более поздних стадиях наступает декомпенсация легочного сердца по сравнению с бронхитическим вариантом ХОБЛ. В клинических же условиях чаще встречаются больные со смешанным типом заболевания.

Таким образом, ХОБЛ характеризуется медленным, постепенным началом, развитие и прогрессирование болезни происходит в условиях действия факторов риска. Первыми признаками ХОБЛ являются кашель и одышка, остальные признаки присоединяются позднее по мере прогрессирования болезни.

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском: